PKR-IN-C16

PKR-IN-C16 est une petite molécule dirigée vers le site de liaison à ATP qui inhibe l'autophosphorylation de la protéine kinase dépendante d'ARN (PKR), avec une valeur d'IC₅₀ de 0.21±0.04μM^[1]. PKR-IN-C16 est largement utilisée dans la recherche sur la neuroprotection contre les lésions cérébrales, ainsi que dans la préparation de nouveaux vaccins à ARNm pour améliorer la traduction et l'expression d'ARNm^[2-3].

In vitro, un traitement avec 0.5μM de PKR-IN-C16 pendant 24 heures réduit significativement la phosphorylation de eIF2α dans les lymphoblastes DYT-PRKRA et inhibe l'apoptose cellulaire^[4]. Un traitement avec PKR-IN-C16 (6μM; 2.5h) a significativement stimulé la réponse intégrée au stress (ISR) dans les cellules HeLa, accompagnée d'une augmentation de l'expression des protéines PERK et GCN2^[5]. Un traitement avec 2μM de PKR-IN-C16 pendant 7 jours a significativement inhibé la prolifération des cellules HCT116 et réduit la division cellulaire^[6].

In vivo, un traitement avec PKR-IN-C16 (300μg/kg/jour; i.p.) a réduit le taux de croissance tumorale, diminué le volume des tumeurs, inhibé l'expression de CD31 et supprimé l'angiogenèse dans un modèle de xénogreffe tumorale chez la souris^[7]. Un jour après l'injection de PKR-IN-C16 dans la cavité abdominale à une dose de 100μg/kg, le volume de l'infarctus après ischémie et le taux d'apoptose ont été nettement réduits dans un modèle de rat hypoxique-ischémique^[8]. L'injection intrapéritonéale d'une dose de 600μg/kg de PKR-IN-C16 dans les 24 heures dans un modèle de neuroinflammation toxique chez le rat peut prévenir la perte neuronle induite par PKR et réduire la réponse inflammatoire^[9].

References:
[1] Jammi N V, Whitby L R, Beal P A. Small molecule inhibitors of the RNA-dependent protein kinase[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2003, 308(1): 50-57.
[2] Couturier J, Paccalin M, Lafay-Chebassier C, et al. Pharmacological inhibition of PKR in APPswePS1dE9 mice transiently prevents inflammation at 12 months of age but increases Aβ42 levels in the late stages of the Alzheimer’s disease[J]. Current Alzheimer research, 2012, 9(3): 344-360.
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[4] Frederick K, Patel R C. Luteolin protects DYT-PRKRA cells from apoptosis by suppressing PKR activation[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1118725.
[5] Szaruga M, Janssen D A, de Miguel C, et al. Activation of the integrated stress response by inhibitors of its kinases[J]. Nature communications, 2023, 14(1): 5535.
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[7] Watanabe T, Ninomiya H, Saitou T, et al. Therapeutic effects of the PKR inhibitor C16 suppressing tumor proliferation and angiogenesis in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. Scientific reports, 2020, 10(1): 5133.
[8] Xiao J, Tan Y, Li Y, et al. The specific protein kinase R (PKR) inhibitor C16 protects neonatal hypoxia-ischemia brain damages by inhibiting neuroinflammation in a neonatal rat model[J]. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 2016, 22: 5074.
[9] Tronel C, Page G, Bodard S, et al. The specific PKR inhibitor C16 prevents apoptosis and IL-1β production in an acute excitotoxic rat model with a neuroinflammatory component[J]. Neurochemistry international, 2014, 64: 73-83.