PTC-209

PTC-209 est un inhibiteur de BMI-1 perméable aux cellules, sa valeur d'IC50 est 0,5µM dans les cellules HEK293T. PTC-209 diminue l'expression protéique de BMI-1 en inhibant sa transcription, altère la régulation épigénétique de H2AK119ub1 liée par RING1A. PTC-209 freine la progression de tumeur en réduisant la capacité d'auto-renouvellement des cellules initiatrices de tumeur. PTC-209 peut être utilisé à rechercher le cancer colorectal, le glioblastome, le myélome multiple et la reprogrammation cardiaque^[1-4].

In vitro, on a traité les cellules de glioblastome U87MG et T98G ainsi que les cellules primaires de glioblastome TPC-115 et TPC-0411 avec PTC-209 (1 ou 10μM) pendant deux à quatre jours. PTC-209 réduit le taux de la protéine BMI-1, de H2AK119ub1, inhibe la prolifération de cellule, provoque un arrêt du cycle de cellule aux phases G0/G1 et G2/M. Il diminue la migration de cellule ainsi que l'expression des marqueurs mésenchymateux; il inhibe également l'auto-renouvellement et la capacité de formation de sphères des cellules souches de glioblastome^[5]. Les fibroblastes embryonnaires de rat et des fibroblastes cardiaques ont été pré-traités par PTC-209 (1μM) durant 24h. PTC-209 réduit l'enrichissement de H2AK119ub1 au niveau des loci de gènes cardiaques, augmente l'expression de Gata4, Isl1 et Flk1, diminue Col1A1 (dans les fibroblastes embryonnaires). PTC-209 abaisse l'expression des chémokines, des interleukines, des cytokines ainsi que des molécules associées aux voies qui transmettent les signaux JAK-STAT3 et MAPK-ERK1-2^[6].

In vivo, PTC-209 (0.5-1mg/g par semaine), seul ou associé au cisplatine (0.5-1mg/g par semaine), a été injecté par voie intra-péritonéale aux rats présentant un modèle de carcinome épidermoïde de l'oesophage induit par 4NQO, pendant quatre semaines consécutives. En monothérapie, PTC-209 diminue le nombre de lésions du carcinome épidermoïde de l'oesophage; l'association au cisplatine réduit encore davantage le nombre de lésions, freine la croissance de tumeur par rapport à la monothérapie^[7]. PTC-209 (30mg/kg; une fois par jour) a été injecté par voie sous-cutanée aux rats aux rats nus porteurs de xénogreffes de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (lignée Cal27 et FaDu) pednant quinze jours consécutifs. PTC-209 inhibe fortement la croissance de tumeur, diminue l'expression intratumorale de Bmi1 et de K-67, réduit la population de cellules positives pour CD44^[8].