Savolitinib est un inhibiteur puissant, sélectif et biodisponible par voie orale, qui cible c-Met. Ses valeurs d'IC50 sont respectivement 3nM pour c-Met et p-Met[1,2]. Savolitinib est couramment utilisé à rechercher le cancer.
In vitro, Savolitinib a montré une activité anti-proliférative sur les lignées SNU‐5, SNU‐638, Hs746T, SNU‐620, GTL16 et IM95m (EC50 de 0.6, 0.8, 1.3, 3.5, 5.6 and 14.7nM, respectivement) qui présentent une la voie qui transmet les signaux c-Met[2].
Le traitement in vivo avec Savolitinib (0.25-30mg/kg/jour; par voie orale; 28 jours) a permis de réduire fortement la croissance de tumeur dans les xénogreffes de tumeurs H1993 et EBC-1. A des doses de 1 et 10mg/kg/jour (par voie orale, pendant 14 à 21 jours), il a aussi significativement réduit le poids de tumeur dans les 3 modèles PDX de cancer gastrique avec amplification de c-Met. De même, à 1, 2,5 et 10mg/kg (par voie orale, 21 jours), il a diminué de façon dose-dépendante la croissance de tumeur dans le modèle de xénogreffe sous-cutanée U87MG. Enfin, à 15mg/kg (par voie orale, 15 jours), il a réduit la croissance de tumeur d'environ 84% (TGI) dans le modèle PDX de CBNPC avec EGFRm et amplification de MET[4].
References:
[1]. Jia, Hong, et al. "Discovery of (S)-1-(1-(Imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) ethyl)-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyrazine (Volitinib) as a Highly Potent and Selective Mesenchymal–Epithelial Transition Factor (c-Met) Inhibitor in Clinical Development for Treatment of Cancer." Journal of medicinal chemistry 57.18 (2014): 7577-7589.
[2]. Gavine, Paul R., et al. "Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models." Molecular oncology 9.1 (2015): 323-333.
[3]. Henry, Ryan E., et al. "Acquired savolitinib resistance in non-small cell lung cancer arises via multiple mechanisms that converge on MET-independent mTOR and MYC activation." Oncotarget 7.36 (2016): 57651.
[4]. Jones, Rhys DO, et al. "Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of savolitinib plus osimertinib in an EGFR mutation–positive, MET-amplified non–small cell lung cancer model." Molecular Cancer Therapeutics 22.5 (2023): 679-690.