EZM0414 (SETD2-IN-1) TFA est la forme sel de TFA (Trifluoroacetate) de EZM0414. EZM0414 est un inhibiteur moléculaire petit, de première classe, puissant, sélectif et administrable par voie orale de l'activité enzymatique de SEDT2, sa valeur d'IC50 est 18nM[1-2]. SETD2 est un membre des lysine N-méthyltransférases (KMTs) et est la seule histone méthyltansférase (HMT) connue capable de catalyser l'ajout du troisième groupe méthyle à l'état diméthylé de la lysine 36 sur l'histone H3 (H3K36me2). En plus de son rôle dans la méthylation des histones , SETD2 est impliqué dans diverses autres processus cellulaires qui comprennent l'allongement et la régulation transcriptionnels, l'épissage alternatif de RNA, la réparation des lésions à DNA et la communication avec d'autres modifications des histones[3]. SETD2 a été identifié comme une cible d'intérêt dans le myélome multiple qui présente une translocation t(4,14)[2]. EZM0414 est utilisé dans la recherche des cellules de lymphome mutantes, de la douleur neuropathique et du myélome multiple[2, 4-5].
In vitro, l'inhibition de SETD2 par EZM0414 entraîne des effets anti-prolifératifs puissants dans un panel de lignées cellulaires de myélome multiple (MM) et de lyymphome à grandes cellules B diffus (DLBCL). La valeur médiane d'IC50 pour EZM0414 dans les lignées cellulaires t(4;14) était 0,24µM comparativement à 1,2µM pour les lignées cellulaires de MM non-t(4;14). Une activité anti-proliférative synergique a été également observée lorsque EZM0414 a été combiné avec certains agents de soins standards pour MM et DLBCL[2]. EZM0414 a promu l'induction de colonies de type épithélial à partir de fibroblastes cutanés adultes humains (hASFs) au bout de 8-10 jours, suivie de la génération de hCiPSCs d'un facteur supérieur à 8. De plus, EZM0414 a également promu l'induction de cellules somatiques humaines en cellules souches pluripotentes (hCiPSCs) à partir de cellules stromales dérivées de l'adipose humain (hADSCs)[6].
In vivo, les rats ont été pré-traités avec EZM0414 (5mg/kg) par voie intranasale 24 heures avant l'administration de lipopolysaccharide (LPS). Le traitement avec EZM0414 a efficacement atténué les changements pathologiques LPS-induits et réduit l'infiltration des macrophages alvéolaires F4/80+ (AMs). L'exposition à LPS a entraîné une augmentation du niveau de protéines dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF), qui ont été atténués par le traitement avec EZM0414. D'ailleur, le traitement avec EZM0414 a manifestement atténué la surexpression du facteur de stimulation de la colonie (Csf2), Il-6, Il-1b, et Cxcl15 (IL-8 dans l'humain) dans AMs[7].
References:
[1] John Lampe, et al. Substituted indoles and methods of use thereof. WO2020037079A1.
[2] Jennifer Totman, Dorothy Brach, Vinny Motwani, et al. Pharmacologic Inhibition of the Histone Methyltransferase SETD2 with EZM0414 As a Novel Therapeutic Strategy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood 2021. 138 (Supplement 1): 1142.
[3] Alford JS, Lampe JW, Brach D, et al. Conformational-Design-Driven Discovery of EZM0414: A Selective, Potent SETD2 Inhibitor for Clinical Studies. ACS Med Chem Lett. 2022;13(7):1137-1143.
[4] Kwok HS, Freedy AM, Siegenfeld AP, et al. Drug addiction unveils a repressive methylation ceiling in EZH2-mutant lymphoma. Nat Chem Biol. 2023;19(9):1105-1115.
[5] Chen G, Gu P, Wu W, et al. SETD2 deficiency in peripheral sensory neurons induces allodynia by promoting NMDA receptor expression through NFAT5 in rodent models. Int J Biol Macromol. 2024;282(Pt 5):136767.
[6] Liuyang S, Wang G, Wang Y, et al. Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming. Cell Stem Cell. 2023;30(4):450-459.e9.
[7] Zhu X, Xu B, Lian A, et al. Menin orchestrates macrophage reprogramming to maintain the pulmonary immune homeostasis. Cell Rep. 2025;44(1):115219.