Setipiprant est un antagoniste sélectif et administrable par voie orale du récepteur 2 de la prostaglandine D2 (DP2, également connu sous le nom de CRTH2), ce qui est dérivé de la γ-carboline, sa valeur d'IC50 est 6nM[1]. En tant que récepteur DP2 est principalement exprimé à la surface des cellules immunes comme les éosinophiles et les cellules Th2, et est impliqué dans la régulation des réponses inflammatoires allergiques, la migration des cellules immunes et la libération de cytokines[2]. Au moyen de bloquer spécifiquement le récepteur DP2, Setipiprant a montré des effets anti-inflammatoires significatifs dans les modèles de maladies inflammatoires comme l'asthme allergique et la dermatite atopique[3].
In vitro, lorsque les cellules hESC sont traitées par Setipiprant (1-10μM) pendant 10 minutes, le composé inhibe l'activation des éosinophiles et le changement de forme PGD₂-induits au moyen de bloquer le récepteur CRTH2[1].
In vivo, après l'injection intraveineuse de Setipiprant (2mg/kg) dans les rats et les chiens, les données de biodisponibilité pertinentes indiquent que le composé présente une bonne biodisponibilité orale et des excellentes propriétés pharmacocinétiques dans les deux espèces animales[1]. D'ailleur, Setipiprant (1%) peut inhiber efficacement les activités de la réductase de l'aldose de la lentille et de la réductase de l'aldose rénal chez le rat[4].
References:
[1] Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, et al. Identification of 2-(2-(1-Naphthoyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-5(2H)-yl)acetic Acid (Setipiprant/ACT-129968), a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Chemoattractant Receptor-Homologous Molecule Expressed on Th2 Cells (CRTH2) Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56(12):4899-4911.
[2] Kupczyk M, Kuna P Targeting the PGD2/CRTH2/DP1 Signaling Pathway in Asthma and Allergic Disease: Current Status and Future Perspectives. Drugs 2017, 77(12):1281-1294.
[3] Strasser DS, Farine H, Holdener M, et al. Development of a decision-making biomarker for CRTH2 antagonism in clinical studies. New Horizons in Translational Medicine 2015, 2(4):118-125.
[4] Ballekova J, Soltesova-Prnova M, Majekova M, et al. Does inhibition of aldose reductase contribute to the anti-inflammatory action of setipiprant? Physiol Res 2017, 66(4):687-693.