Sotrastaurin (AEB071)

Sotrastaurin (AEB071) est un inhibiteur pan-protéine kinase C (PKC) puissant et oralement actif, avec des valeurs Ki de 0.22nM, 0.64nM, 0.95nM, 1.8nM, 2.1nM et 3.2nM respectivement pour PKCθ, PKCβ, PKCα, PKCη, PKCδ et PKCε ^[1]. PKC est une famille de sérine/thréonine kinases dépendantes de Ca²⁺ ou de diacylglycérol qui régulent la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose et les réponses immunitaires en phosphorylant divers substrats en aval^[2]. Sotrastaurin est généralement utilisé dans la recherche sur les maladies auto-immunes et les tumeurs^[3].

In vitro, Sotrastaurin (1µM; 7 jours) bloque la prolifération induite par PKC et la sécrétion d'IL-17A/IFN-γ tout en préservant le phénotype suppressif Treg Foxp3⁺CD25⁺ dans les lymphocytes T CD4⁺ humains^[4]. Le traitement des cellules de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) SUDHL-4 et OCI-LY8 avec Sotrastaurin (5-40µM; 48h)a bloqué la prolifération cellulaire, induit l'apoptose et déclenché un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, accompagné d'une régulation à la baisse de MCT-1, de la cycline D1, de p-ERK et de p-AKT, et d'une régulation à la hausse de p53 et des caspases-3/8/9 clivées^[5].

In vivo, Sotrastaurin (10mg/kg; i.g.; un jour sur deux pendant 4 à 8 semaines) a significativement réduit la perte osseuse sous-chondrale et la dégénérescence du cartilage articulaire, diminué le nombre d'ostéoclastes TRAP⁺ et amélioré les scores OARSI chez des souris atteintes d'arthrose induite par une méniscectomie médiale instable (DMM)^[6]. Sotrastaurin (30mg/kg; i.g.; deux fois par jour pendant 3 jours) a inversé la nécrose et l'apoptose hépatocellulaire induites par une ischémie froide de 30 heures, réduit ALT sérique et augmenté la survie à 14 jours dans un modèle de transplantation hépatique orthotopique synergénique chez le rat Sprague–Dawley^[7].

References:
[1] Evenou JP, Wagner J, Zenke G, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):792-801.
[2] Deka SJ, Trivedi V. Potentials of PKC in Cancer Progression and Anticancer Drug Development. Curr Drug Discov Technol. 2019;16(2):135-147.
[3] Sommerer C, Zeier M. AEB071--a promising immunosuppressive agent. Clin Transplant. 2009;23 Suppl 21:15-18.
[4] He X, Koenen HJPM, Smeets RL, et al. Targeting PKC in human T cells using sotrastaurin (AEB071) preserves regulatory T cells and prevents IL-17 production. J Invest Dermatol. 2014;134(4):975-983.
[5] Chang G, Zheng J, Xiao W, et al. PKC inhibition of sotrastaurin has antitumor activity in diffuse large B-cell lymphoma via regulating the expression of MCT-1. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018;50(4):399-407.
[6] Pang C, Wen L, Qin H, Zhu B, Lu X, Luo S. Sotrastaurin, a PKC inhibitor, attenuates RANKL-induced bone resorption and attenuates osteochondral pathologies associated with the development of OA. J Cell Mol Med. 2020;24(15):8452-8465.
[7] Kamo N, Shen XD, Ke B, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011;11(11):2499-2507.