TREM2 agonist-2 est un agoniste actif par voie orale du récepteur TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) (EC50<0.05μM)[1]. Le récepteur TREM2, membre de la superfamille des récepteurs immunoglobulines, médie la signalisation dans les cellules immunitaires via son corécepteur DAP12 (DNAX-activating protein de 12kDa)[2]. L'activation de TREM2 améliore la fonction phagocytaire de la microglie, renforçant sa capacité à éliminer les débris cellulaires, les pathogènes et les protéines agrégées, tout en régulant les réponses inflammatoires et en maintenant l'homéostasie neuro-immunitaire[3][4]. TREM2 est associé à plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer[5], la dégénérescence lobaire fronto-temporale, la maladie de Parkinson[6], et la sclérose en plaques[7]. TREM2 agonist-2 est souvent utilisé dans la recherche des maladies neurodégénératives[8].
Le traitement in vitro avec TREM2 agonist-2 (0-100μM; 16h) a activé hTREM2 dans les cellules HEK293, sa valeur d'EC50 est <0.05μM[1].
In vivo, l'administration orale de TREM2 agonist-2 (50mg/kg; deux fois par jour; une journée) à des rats transgéniques Knock-in hTREM2-CV (Common Variant de TREM2) augmente l'expression de gènes associés à la réponse immunitaire adaptative, à la réponse immunitaire innée, à la fonction microgliale, à la signalisation des cytokines et au cycle cellulaire dans l'hippocampe des animaux[1].
References:
[1] Lara C. CZABANIUK, et al. Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use. WO2021226629A1.
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[6] Huang, P., Zhang, Z., Zhang, P., Feng, J., Xie, J., Zheng, Y., Liang, X., Zhu, B., Chen, Z., Feng, S., Wang, L., Lu, J., Liu, Y., & Zhang, Y. (2024). TREM2 Deficiency Aggravates NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis in MPTP-Induced Parkinson's Disease Mice and LPS-Induced BV2 Cells. Molecular neurobiology, 61(5), 2590–2605.
[7] Cignarella, F., Filipello, F., Bollman, B., Cantoni, C., Locca, A., Mikesell, R., Manis, M., Ibrahim, A., Deng, L., Benitez, B. A., Cruchaga, C., Licastro, D., Mihindukulasuriya, K., Harari, O., Buckland, M., Holtzman, D. M., Rosenthal, A., Schwabe, T., Tassi, I., & Piccio, L. (2020). TREM2 activation on microglia promotes myelin debris clearance and remyelination in a model of multiple sclerosis. Acta neuropathologica, 140(4), 513–534.
[8] Yeh, F. L., Hansen, D. V., & Sheng, M. (2017). TREM2, Microglia, and Neurodegenerative Diseases. Trends in molecular medicine, 23(6), 512–533.