Trigonelline, un alcaloïde de Trigonella foenum-graecum L ou de Leonurus artemisia, est un inhibiteur puissant et spécifique de Nrf2[1]. Nrf2 (facteur nucléaire érythrïde 2 apparenté 2) est le régulateur transcriptionnel principal de la défense antioxydante cellulaire, éliminant les espèces réactives de l'oxygène et maintenant l'homéostasie redox en régulant positivement l'expression de gènes tels que HO-1 et NQO1[2]. Trigonelline est largement utilisée dans la recherche liée aux effets anti-diabète, antioxydant, anti-inflammatoire et neuroprotecteur en bloquant l'activité du protéasome dépendante de Nrf2[3][4].
In vitro, le prétraitement des cellules H9c2 avec Trigonelline (25-125µM; 24h) avant une stimulation par H₂O₂ a significativement restauré la morphologie cellulaire, atténué les morts cellulaires induites par H₂O₂, augmenté l'activité antioxydante, régulé à la baisse l'expression des gènes apoptotiques (caspase-3, caspase-9) et régulé à la hausse l'expression des gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-XL)[5]. Trigonelline (0.1-1mM; 16h) a significativement inhibé l'activité de Nrf2 dans les lignées cellulaires de cancer du pancréas (Panc1, Colo357, MiaPaca2) et les cellules canalaies pancréatiques H6c7, réduit les niveaux nucléaires de Nrf2 et l'activité du protéasome, et augmenté la sensibilité cellulaire à l'apoptose induite par le ligand inducteur d'apoptose lié au TNF (TRVAIL) et à l'étoposide, augmentant l'activité de la caspase-3/7 de 2.3-4.3 fois[6].
In vivo, Trigonelline (10mg/kg/jour; i.p.; 14 jours) a inversé la fibrose pulmonaire induite par la silice, réduit l'expression de marqueurs fibrotiques (tels que le Collagène 1 et la Fibronectine) dans les tissus pulmonaires, inhibé la différenciation des fibroblastes en myofibroblates en réprimant la voie de signalisation TGF-β/Smad et amélioré les caractéristiques pathologiques fibrotiques dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la silice[7].
References:
[1] Nguyen V, Taine EG, Meng D, Cui T, Tan W. Pharmacological Activities, Therapeutic Effects, and Mechanistic Actions of Trigonelline. Int J Mol Sci. 2024;25(6):3385.
[2] Bellezza I, Giambanco I, Minelli A, Donato R. Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2018;1865(5):721-733.
[3] Ozçelik B, Kartal M, Orhan I. Cytotoxicity, antiviral and antimicrobial activities of alkaloids, flavonoids, and phenolic acids. Pharm Biol. 2011;49(4):396-402.
[4] Su Y, Zhao B, Zhou L, et al. Ferroptosis, a novel pharmacological mechanism of anti-cancer drugs. Cancer Lett. 2020;483:127-136.
[5] Ilavenil S, Kim DH, Jeong YI, et al. Trigonelline protects the cardiocyte from hydrogen peroxide induced apoptosis in H9c2 cells. Asian Pac J Trop Med. 2015;8(4):263-268.
[6] Arlt A, Sebens S, Krebs S, et al. Inhibition of the Nrf2 transcription factor by the alkaloid trigonelline renders pancreatic cancer cells more susceptible to apoptosis through decreased proteasomal gene expression and proteasome activity. Oncogene. 2013;32(40):4825-4835.
[7] Zhang F, Yue H, Dong R, et al. Trigonelline hydrochloride attenuates silica-induced pulmonary fibrosis by orchestrating fibroblast to myofibroblast differentiation. Respir Res. 2024;25(1):242.