URMC-099, en tant qu'un inhibiteur de MLK3 à base de 7-azaindole, sa valeur d'IC50 est 14nM, pourrait affecter spécifiquement les espèces spécifiques d'Aβ impliquées dans la pathobiogie de la maladie[1].
In vitro, les concentrations d'inhibition moyenne à mi-maximum (IC50) de URMC-099 dans sept lignées cellulaires de GBM étaient 4.57 μM. In vitro, le traitement par ≥ 5 μM URMC-099 aux llignées cellulaires pendant 48 h a réduit la viabilité cellulaire[2]. L'expérience in vitro montre que le traitement de 100 ou 300 nM URMC-099 dans les cellules neuronales a prévenu la mort neuronale et maintenu les neurites saines jusqu'à 48h après le retrait de NGF d'une manière dose-dépendante[3]. In vitro, Le traitement de URMC-099 (100 nm) a réduit la production de cytokines inflammatoires par microglies exposées à HIV-1 Tat et a empêché la destruction et la phagocytose des axones neuronaux qui sont cultivés par ces cellules[4].
In vivo, le traitement de URMC-099 dans les rats C57BL/6 (10 mg/kg, i.v.) a réduit la production de cytokines inflammatoires, a protégé l'architecture neuronale et modifié la réponse morphologique et ultrastructurale des microglies à l'exposition à HIV-1 Tat[4]. L'essai d'efficacité in vivo a été montré que la prophylaxie avec 10 mg/kg URMC‐099 (i.p.) a empêché l'induction de VCAM‐1 dans SLM de rats CVN‐AD (APPSwDI/mNos2−/− AD) après une chirurgie[5]. In vivo, le traitement prophylactique de URMC-099 (10 mg/kg, i.p.) dans les rats est suffisant pour prévenir la microgliose qui est induite par la chirurgie et l'altération cognitive sans affecter la guérison de la fracture[6].
References:
[1] Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB, Wiemann T, Nguyen T, Xu Y, Todd DE, Sheppard D, Pollack S, Polesskaya O, Marker DF, Dewhurst S, Gelbard HA. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48.
[2] Zhao HF, et al. Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation. Cancer Cell Int. 2021 Jan 6;21(1):24.
[3] Bellizzi MJ, et al. The Mixed-Lineage Kinase Inhibitor URMC-099 Protects Hippocampal Synapses in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. eNeuro. 2018 Dec 3;5(6):ENEURO.0245-18.2018.
[4] Marker DF, et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci. 2013 Jun 12;33(24):9998-10010.
[5] Miller-Rhodes P, et al. URMC-099 prophylaxis prevents hippocampal vascular vulnerability and synaptic damage in an orthopedic model of delirium superimposed on dementia. FASEB J. 2022 Jun;36(6):e22343.
[6] Miller-Rhodes P, et al. The broad spectrum mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 prevents acute microgliosis and cognitive decline in a mouse model of perioperative neurocognitive disorders. J Neuroinflammation. 2019 Oct 28;16(1):193.