YKL-5-124 est un inhibiteur de CDK7 puissant, sélectif, irréversible et covalent, ses valeurs d'IC50 sont respectivement 53.5nM et 9.7nM pour CDK7 et CDK7/Mat1/CycH[1]. YKL-5-124 peut réduire la phosphorylation du niveau de la protéine RB dans les cellules de myélome multiple, diminue l'activité d'E2F, régule le cycle cellulaire[2]. YKL-5-124 est largement utilisé pour inhiber la progression des tumeurs aussi bien dans les modèles cellulaires qu'animaux[3].
Le traitement in vitro avec YKL-5-124 pendant 72h a significativement inhibé la prolifération des cellules NCCIT et TCam2, sa valeur d'IC50 est respectivement 121,1nM et 263,4nM[4]. Le traitement avec 250nM de YKL-5-124 pendant 24h a considérablement inhibé le cycle des cellules H929, entraîné une déficience de la glycolyse cellulaire et une baisse de la production de lactate[5]. Le traitement avec 100nM de YKL-5-124 pendant 48h a significativement inhibé la phosphorylation de la boucle T de CDK1 et CDK2 dans les lignées de cellules de cancer du poumon à petites cellules (SCLC), perturbe la réplication de DNA, cause des lésions à DNA et la formation de micronoyaux[6].
Le traitement in vivo avec YKL-5-124 via l'injection intra-péritonéale (2.5mg/kg; trois fois par semaine), associée à JQ1 (25mg/kg; trois fois par semaine) pendant 25 jours entraîne une inhibition marquée de la croissance des tumeurs et prolonge la durée de vie dans les modèles de rats xénogreffés IMR-32[7].
References:
[1] Olson C M, Liang Y, Leggett A, et al. Development of a selective CDK7 covalent inhibitor reveals predominant cell-cycle phenotype[J]. Cell chemical biology, 2019, 26(6): 792-803. e10.
[2] Yao Y, Park W D, Morelli E, et al. Aberrant CDK7 Activity Drives the Cell Cycle and Transcriptional Dysregulation to Support Multiple Myeloma Growth: An Attractive Molecular Vulnerability[J]. Blood, 2021, 138: 2687.
[3] Yao Y, Park W D, Morelli E, et al. Targeting MM at the Nexus between Cell Cycle and Transcriptional Regulation Via CDK7 Inhibition[J]. Blood, 2020, 136: 1-2.
[4] Funke K, Düster R, Wilson P D G, et al. Transcriptional CDK inhibitors as potential treatment option for testicular germ cell tumors[J]. Cancers, 2022, 14(7): 1690.
[5] Yao Y, Ng J F, Park W D, et al. CDK7 controls E2F-and MYC-driven proliferative and metabolic vulnerabilities in multiple myeloma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2023, 141(23): 2841-2852.
[6] Zhang H, Christensen C L, Dries R, et al. CDK7 inhibition potentiates genome instability triggering anti-tumor immunity in small cell lung cancer[J]. Cancer cell, 2020, 37(1): 37-54. e9.
[7] Gao Y, Volegova M, Nasholm N, et al. Synergistic anti-tumor effect of combining selective CDK7 and BRD4 inhibition in neuroblastoma[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 11: 773186.