17-DMAG (Alvespimycin) HClはHsp90の効果的な阻害剤であり、IC50値は62nMである[1]。17-DMAG (Alvespimycin) HClはHsp90のATP結合モチーフと結合し、そのタンパク質フォールディング保護活性を阻害し、その結果、Hsp90（例えばEGFR、AKT、変異p53とIKK）の標的タンパク質のミスフォールディングと分解を起こした[2]。17-DMAG (Alvespimycin) HClは抗腫瘍作用を持ち、肺癌、肝癌や大腸癌などの癌の研究に使われることができる[3-4]。
体外で、17-DMAG (Alvespimycin) HCl (50-500nM；24または48時間)の処理は、用量と時間依存的に、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞で、標的タンパク質IKKの枯渇とシステインアスパラギン酸依存性アポトーシスを起こし、NF-κB p50/p65 DNAの結合、NF-κB標的遺伝子の転写を減らした[5]。17-DMAG (Alvespimycin) HCl (0-1000nM；24時間)の処理は、骨肉腫細胞の増殖を用量依存的に阻害し、METタンパク質の活性化と細胞周期の進行を阻害する[6]。
体内で、17-DMAG (Alvespimycin) HCl (10mg/kg/日；5回/週、16日間；腹腔内注射)の処理は、TCL1-SCIDトランスジェニックマウスモデルの血液で、白血球の数を著しく減らし、生存期間を延ばす[5]。17-DMAG (Alvespimycin) HCl (5mg/kg/日；3回/週；腹腔内注射)との処理は、マウスで、ANG IIによる腹部大動脈瘤の発生率と重症度を減らし、大動脈壁のリモデリング、炎症反応と新しい血管の形成を弱くし、MMP-2とMMP-9の発見、MDAのレベル、MCP-1の分泌を減らした[7]。
References:
[1] Ge J, Normant E, Porter JR, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of hydroquinone derivatives of 17-amino-17-demethoxygeldanamycin as potent, water-soluble inhibitors of Hsp90. J Med Chem. 2006;49(15):4606-4615.
[2] Sun X, Bristol JA, Iwahori S, Hagemeier SR, Meng Q, Barlow EA, Fingeroth JD, Tarakanova VL, Kalejta RF, Kenney SC. Hsp90 inhibitor 17-DMAG decreases expression of conserved herpesvirus protein kinases and reduces virus production in Epstein-Barr virus-infected cells. J Virol. 2013 Sep;87(18):10126-38.
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[4] Mellatyar H, Talaei S, Pilehvar-Soltanahmadi Y, et al. Targeted cancer therapy through 17-DMAG as an Hsp90 inhibitor: Overview and current state of the art[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, 102: 608-617.
[5] Hertlein E, Wagner AJ, Jones J, et al. 17-DMAG targets the nuclear factor-kappaB family of proteins to induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia: clinical implications of HSP90 inhibition. Blood. 2010;116(1):45-53.
[6] Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Kubota Y, Tsumura H. The anti-oncogenic effect of 17-DMAG via the inactivation of HSP90 and MET pathway in osteosarcoma cells. Oncol Res. 2023 Jul 21;31(5):631-643.
[7] Qi J, Yang P, Yi B, et al. Heat shock protein 90 inhibition by 17-DMAG attenuates abdominal aortic aneurysm formation in mice[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2015, 308(8): H841-H852.