4-Hydroxytamoxifen

4-ヒドロキシタモキシフェン（4-Hydroxytamoxifen）は、経口投与可能な、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）である。4-ヒドロキシタモキシフェンは、タモキシフェンの主要な代謝産物であり、選択的エストロゲン受容体拮抗薬である。4-ヒドロキシタモキシフェンはスーパーオキシドアニオンラジカル消去活性を有しており、その抗酸化特性により、メタンフェタミン（MA）によって誘発されるドーパミン作動性毒性を軽減することができる。

4-ヒドロキシタモキシフェンは、EC₅₀値が2μMで、ERRγの転写活性を75%以上低下させた。In vitroでは、MPNST 細胞を 8～12μM の 4-ヒドロキシタモキシフェンで 48 時間処理したところ、カスパーゼ 3 様酵素活性が濃度依存的に増加した。4-ヒドロキシタモキシフェンは、MPNST 細胞においてオートファジーによる細胞死も誘発する。2または10μMの4-ヒドロキシタモキシフェンは、16mMのグルコースによって刺激されたラットの膵β細胞において、2分以内に活動電位の発生を阻害し、膜電位を再分極させた。4-ヒドロキシタモキシフェンは、カルシウムおよび陰イオンチャネル電流を阻害することにより、β細胞の電気的および分泌活性を損なった。

In vivoでは、αMHC-MerCreMerマウスに20mg/kgの4-ヒドロキシタモキシフェンを5日間連続して腹腔内投与したが、αMHC-MerCreMerマウスの心機能および心臓のエネルギー状態のいずれにも異常は認められなかった。さらに、40mg/kgの4-ヒドロキシタモキシフェンの投与も心機能を損なうことはなかった。4-ヒドロキシタモキシフェンを1日あたり6µg/0.1mLの用量で皮下投与したところ、MAによって引き起こされた黒質線条体系のドーパミン（DA）および3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）の減少が、雄および雌のマウス双方において有意に緩和された。