GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126)は高選択性のEZH2メチルトランスフェラーゼ阻害剤であり、体外（MM細胞）ではIC50 が12.6-17.4nMで、体内(雄*ApoE-/-* マウス)ではIC50値が9.9nMである[1,2]。掲載された研究では、GSK126のEZHE2を標的にするのが、アテローム性動脈硬化プラークの減少、発癌、細胞の遊走と血管新生を抑制するには有益であることが分かった[3]。
体外で、GSK126 (5µM; 36時間; 37˚C)は、ATP結合カセットトランスポーターA1の発見レベルを増やし、ヒトTHP-1細胞で血管細胞接着分子1を抑制することで、アテローム形成では、脂質の輸送と単球の接着を減らし、よって病理的にEZH2を阻害する[2]。GSK126 (5, 10μM；48時間)は、MC38とRAW264.7細胞に基づいた3D培養モデルで、腫瘍微環境におけるマクロファージ分極を調節することで、大腸癌を抑制する[4]。GSK126 (1nM-10μM；7日間)は、HTLV-1関連の脊髄症で、HTLV-1-感染のCD4+ T細胞増殖と過剰免疫反応を抑制する[5]。
体内では、GSK126-処理(50mg/kg/日；10週間；腹腔内)のマウスでは、アテローム性動脈硬化プラークが著しく減った[2]。GSK126 (100mg/kg；1か月；腹腔内)はBALB/c nu/nuモデルで、大腸癌細胞/異種移植の成長を阻害する[6]。GSK126(1nM-100μM；3回/週；腹腔内)は頭部と頸部癌C57BL/6マウスモデルで、抗原の提示、抗腫瘍免疫を増強させ、抗PD-1耐性を回避する[7]。
References:
[1] Zeng, Delong et al. “Blocking EZH2 methylation transferase activity by GSK126 decreases stem cell-like myeloma cells.” *Oncotarget* vol. 8,2 (2017): 3396-3411. doi:10.18632/oncotarget.13773
[2] Wei, Xianjing et al. “Pharmacological inhibition of EZH2 by GSK126 decreases atherosclerosis by modulating foam cell formation and monocyte adhesion in apolipoprotein E-deficient mice.” *Experimental and therapeutic medicine*vol. 22,2 (2021): 841. doi:10.3892/etm.2021.10273
[3] Chen, Ya-Tian et al. “The novel EZH2 inhibitor, GSK126, suppresses cell migration and angiogenesis via down-regulating VEGF-A.” *Cancer chemotherapy and pharmacology* vol. 77,4 (2016): 757-65. doi:10.1007/s00280-016-2990-1
[4] Li, Chen et al. “EZH2 Inhibitors Suppress Colorectal Cancer by Regulating Macrophage Polarization in the Tumor Microenvironment.” *Frontiers in immunology* vol. 13 857808. 1 Apr. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.857808
[5] Koseki, Akihito et al. “EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy.” *Frontiers in microbiology* vol. 14 1175762. 12 Jun. 2023, doi:10.3389/fmicb.2023.1175762
[6] Yang, Liu et al. “PRMT5 functionally associates with EZH2 to promote colorectal cancer progression through epigenetically repressing CDKN2B expression.” *Theranostics* vol. 11,8 3742-3759. 27 Jan. 2021, doi:10.7150/thno.53023
[7]Zhou, Liye et al. “Targeting EZH2 Enhances Antigen Presentation, Antitumor Immunity, and Circumvents Anti-PD-1 Resistance in Head and Neck Cancer.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 26,1 (2020): 290-300. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1351