C34

C34は経口活性で、選択的なToll様の受容体4（TLR4）の拮抗剤である。C34はTLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路を阻害し、炎症促進サイトカインの生成を減らし、抗炎症作用を発揮する^[1-2]。C34は、エンドトキシン血症、壊死性腸炎、潰瘍性大腸炎や急性腎障害など、様々な疾患モデルで、全身的な炎症を緩和する。TLR4-IN-C34は、免疫学、炎症、そして関連疾患の研究に適している^[3-4]。

In vitro（体外）実験で、BV2小膠細胞をC34（10-100μM）で2時間事前処理し、続いて24時間LPS（200ng/mL）刺激を行った。C34はTLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路のLPS誘発の活性化を著しく阻害し、炎症促進因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1とNO）の放出を下方制御し、ROSの生成とNLRP3インフラマソームの活性化を減らした^[5]。ラット腸管神経膠細胞をC34（50μM）で1時間事前処理し、その後はクロストリジオイデス・ディフィシル毒素TcdA（50ng/mL）またはTcdB（1ng/mL）に18時間暴露した。C34は、毒素誘発のTLR4/NF-κB p65核移行とTNF-αタンパク質の発現を著しく抑制し、アポトーシスを減らした^[6]。

In vivo（体内）実験で、イソプレナリン（ISO；100mg/kg）誘発のWistarラットモデルで、C34（1mg/kgまたは3mg/kg；二回のISO注射の各1時間前に腹腔内投与）を投与したところ、C34は血清クレアチニンのレベルを著しく減らし、腎臓組織炎症、線維症とアポトーシスを改善した^[7]。Pilocarpine（40mg/kg；腹腔内注射）誘発の癲癇重積状態のWistarラットモデルで、C34（1μg/ラット；単回の脳室内注射）をpilocarpine注射の1時間後または24時間後に投与した。誘発の1時間後に投与したところ、C34は海馬体の神経死を著しく減らし、アポトーシス因子caspase-3と炎症メディエーターTNF-αとNF-κBのレベルを下げ、24時間後の投与の場合、C34の治療効果は著しく低下した^[8]。

References:
[1] Wipf P, Eyer BR, Yamaguchi Y, et al. Synthesis of anti-inflammatory α-and β-linked acetamidopyranosides as inhibitors of toll-like receptor 4 (TLR4). Tetrahedron Lett. 2015 Jun 3;56(23):3097-3100.
[2] Neal MD, Jia H, Eyer B, et al. Discovery and validation of a new class of small molecule Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitors. PLoS One. 2013 Jun 12;8(6):e65779.
[3] Wei K, Zou Y, Xu H, et al. TLR4-IN-C34 attenuates the progression of osteoarthritis through inhibiting inflammation, angiogenesis and pain. Cell Signal. 2025 Dec;136:112084.
[4] Filippova LV, Fedorova AV, Nozdrachev AD. Mechanism of Activation of Enteric Nociceptive Neurons via Interaction of TLR4 and TRPV1 Receptors. Dokl Biol Sci. 2018 Mar;479(1):44-46.
[5] Zhang SS, Liu M, Liu DN, et al. TLR4-IN-C34 Inhibits Lipopolysaccharide-Stimulated Inflammatory Responses via Downregulating TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 Signaling Pathway and Reducing ROS Generation in BV2 Cells. Inflammation. 2022 Apr;45(2):838-850.
[6] Barbosa MLL, Costa DVDS, de Pacífico DM, et al. Role of TLR4 in Enteric Glia Response to Clostridioides Difficile Toxins: Insights From In Vivo and In Vitro Studies. J Cell Mol Med. 2025 Nov;29(22):e70943.
[7] Abdelsalam HM, Helal MG, Abu-Elsaad NM. TLR4-IN-C34 protects against acute kidney injury via modulating TLR4/MyD88/NF-κb axis, MAPK, and apoptosis. Iran J Basic Med Sci. 2022 Nov;25(11):1334-1340.
[8] Varmazyar R, Naderi N, Javid H, et al. Neuroprotective Effects of Early TLR4 Blockade with Compound C34 in Temporal Lobe Epilepsy: Alleviation of Neuroinflammation and Apoptosis. Iran J Pharm Res. 2025 Mar 8;24(1):e159165.