CC-92480 (Mezigdomide)は新規のCereblon（CRBN）E3リガーゼ調節剤（CELMoD）であり、通常は分子接着剤として機能し、増強された抗腫瘍と免疫調節活性を示す[1, 2]。CC-92480は経口投与可能であり、再発性と難治性多発性骨髄腫の治療に適している[3]。従来の免疫調節剤（IMiD、例えばlenalidomideやpomalidomideなど）と比べ、CC-92480はCRBNに対して、より強い結合親和性を示す[4]。
In vitro（体外）実験で、lenalidomide耐性のH929 R10-1細胞をCC-92480（1-100nM）で4時間処理したところ、IkarosとAiolosタンパク質の完全分解が誘発された[3]。
In vivo（体内）実験で、CC-92480（10mg/kg）で28-55日間処理したところ、急性骨髄白血病（AML）の4つの患者由来の異種移植（PDX）モデルで、マウスの生存期間中央値が著しく改善された[5]。
References:
[1] Fernandez Forner D F, Fernandez-Llamazares A I. American Chemical Society-258th National Meeting and Exposition. San Diego, California, USA-August 25-29, 2019[J]. Drugs of the Future, 2019, 44(9).
[2] Lopez-Girona A, Havens C G, Lu G, et al. CC-92480 is a novel cereblon E3 ligase modulator with enhanced tumoricidal and immunomodulatory activity against sensitive and resistant multiple myeloma cells[J]. Blood, 2019, 134: 1812.
[3] Hansen J D, Correa M, Nagy M A, et al. Discovery of CRBN E3 ligase modulator CC-92480 for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma[J]. Journal of medicinal chemistry, 2020, 63(13): 6648-6676.
[4] Rajendran G. Investigation of the anticancer activity and mechanisms of zinc diethyldithiocarbamate in multiple myeloma[J]. 2023.
[5] Bourgeois W, Aubrey B J, Cutler J A, et al. Potent Ikaros degradation by the cereblon E3 ligase modulator CC-92480 is effective in combination with Menin-MLL1 inhibition in MLL1-rearranged and NPM1-mutant AML[J]. Blood, 2021, 138: 208.