Citicoline sodium saltはシチコリンの水溶性形式であり、シチコリンは、ホスファチジルコリンの生物合成における天然中間体である。Citicoline sodium saltは、脳におけるアセチルコリンとホスファチジルコリンの前駆体として機能し、反応性酸素種（ROS）の産生とアポトーシスを阻害するなどの生物機能を持つ[1]。Citicolineは、細胞膜の主な成分であるホスファチジルコリンの合成を促進し、よってニューロン膜の完全性と機能を支える[2]。更に、citicolineは、ドーパミンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質の放出を増強させ、認知機能を改善し、神経保護作用を提供する[3]。Citicolineは、脳血流とグルコース代謝（両方とも脳の健康と認知表現の維持にとても重要である）をも増やしている[4]。
体外では、Citicoline sodium salt (10µM)で聴覚有毛様細胞のHEI-OC-1細胞を12時間事前処理し、10mMのネオマイシンで24時間共同処理し、Citicoline sodium saltを含有する培地で更に12時間回復させた結果、ネオマイシン誘発のアポトーシスを著しく減らし、ROSのレベルを減らし、ミトコンドリア膜電位（MMP）における減少を阻害し、抗酸化遺伝子（Gsr、Sod1とGlrx）の発見を上方制御し、酸化促進遺伝子Alox15の発見を上方制御した。これらの効果は、細胞をネオマイシン誘発の損傷から保護した[5]。グルタミンと高グルコースに暴露された初代網膜細胞神経毒性モデルで、Citicoline sodium salt (100µM)とホモタウリンの併用処理は、グルタミンと高グルコースに誘発されたアポトーシスを著しく減らし、細胞の生存率を相乗的に増強させ、どちらの化合物のみに比べて、より強い神経保護作用を示した[6]。
体内では、亜ヒ酸ナトリウム(NaAsO₂, 50ppm)に暴露されたマウスに、Citicoline sodium salt (200mg/kg, 500mg/kgと1000mg/kg)を2週間経口投与した結果、マウスにおけるALTとASTレベルを著しく減らし、ROSとTBARSのレベルを減らし、CAT、SODとGPxの活性を増やした。更に、Citicoline sodium saltは炎症促進サイトカインレベル（TNF-αとIL-6）を低くし、インスリン分泌機能を改善し、亜ヒ酸ナトリウム誘発性肝毒性とグルコース耐性の障害を軽減した[7]。脳内出血（ICH）のマウスモデルで、ICH誘発の前、24と48時間後に、Citicoline sodium salt (500mg/kg)を3回腹腔内注射した結果、神経機能スコアを著しく改善し、出血部位付近の虚血損傷量を減らした[8]。
References:
[1] Bermejo PE, Dorado R, Zea-Sevilla MA. Role of Citicoline in Patients With Mild Cognitive Impairment. Neurosci Insights. 2023 Feb 16;18:26331055231152496.
[2] Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, et al. The role of citicoline in cognitive impairment: pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin Interv Aging. 2015 Sep 3;10:1421-9.
[3] Saver JL. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis. 2008 Fall;5(4):167-77.
[4] Mulè S, Ferrari S, Rosso G, et al. The Combined Effect of Green Tea, Saffron, Resveratrol, and Citicoline against Neurodegeneration Induced by Oxidative Stress in an In Vitro Model of Cognitive Decline. Oxid Med Cell Longev. 2024 Oct 1;2024:7465045.
[5] Zhong Z, Fu X, Li H, et al. Citicoline Protects Auditory Hair Cells Against Neomycin-Induced Damage. Front Cell Dev Biol. 2020 Aug 31;8:712.
[6] Davinelli S, Chiosi F, Di Marco R, et al. Cytoprotective Effects of Citicoline and Homotaurine against Glutamate and High Glucose Neurotoxicity in Primary Cultured Retinal Cells. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:2825703.
[7] Meyer N, Brodowski L, Richter K, et al. Pravastatin Promotes Endothelial Colony-Forming Cell Function, Angiogenic Signaling and Protein Expression In Vitro. J Clin Med. 2021 Jan 6;10(2):183.
[8] Clark W, Gunion-Rinker L, Lessov N, et al. Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 1998 Oct;29(10):2136-40.