CSN5i-3は新規の有力で、高い選択性を持ち、経口投与の小分子阻害剤であり、CSN5/Jab1（COPS5）タンパク質（COP9シグナル伝達複合体の肝心なタンパク質加水分解サブユニット）を標的とする。CSN5i-3はこの標的に対して極めて高い阻害活性を示し、IC50値は5.8nMである[1, 2]。CSN5の肝心な機能は、Cullin-RING E3ユビキチンリガーゼからNEDD8の修飾を切除することである。CSN5i-3はCSN5の脱Neddase活性を有力に阻害し、よってCRLユビキチンリガーゼの正常な機能を干渉する[3]。
体外で、CSN5i-3（2µM）でヒト乳癌BT474とSKBR3細胞を24時間処理した結果、アポトーシスとG1期の細胞周期停止を著しく誘発し、アポトーシスマーカーcleaved PARPと細胞周期関連タンパク質p27のレベルを増やした[4]。CSN5i-3（1、4µM）でヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を5時間処理した結果、内皮細胞関門機能を著しく弱化させ、内皮細胞でRhoGTPase RhoBの発見を誘発し、アクチンストレス繊維を形成した[5]。
体内で、MDA-MB-231細胞異種移植マウスにCSN5i-3（10mg/kg）を18日間皮下注射した結果、マウスで腫瘍の成長を阻害し、Talazoparibとの併用処理は、抗腫瘍の効率を著しく増強した[6]。
References:
[1] Schlierf A, Altmann E, Quancard J, et al. Targeted inhibition of the COP9 signalosome for treatment of cancer[J]. Nature communications, 2016, 7(1): 13166.
[2] Yin L, Xue Y, Shang Q, et al. Pharmaceutical inhibition of neddylation as promising treatments for various cancers[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2019, 19(12): 1059-1069.
[3] Wu J T, Chan Y R, Chien C T. Protection of cullin–RING E3 ligases by CSN–UBP12[J]. Trends in cell biology, 2006, 16(7): 362-369.
[4] Xiao H, Claret F X, Shen Q. The novel Jab1 inhibitor CSN5i-3 suppresses cell proliferation and induces apoptosis in human breast cancer cells[J]. Neoplasma, 2019, 66(3).
[5] Majolée J, Pronk M C A, Jim K K, et al. CSN5 inhibition triggers inflammatory signaling and Rho/ROCK-dependent loss of endothelial integrity[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 8131.
[6] Peng X, Wang Y, Yu Z, et al. Jab1 regulates HRR mRNA stability to modulate PARP inhibitor sensitivity in triple-negative breast cancer[J]. Molecular Cancer, 2025, 24(1): 217.