CYM50358は有力で選択的なスフィンゴシン-1-リン酸受容体4（S1P4）拮抗剤であり、S1P₄受容体を遮断することで機能する。CYM50358は、免疫調節のメカニズムに関する研究に使える[1-2]。
In vitro（体外）実験で、CYM50358（10µM）でヒト血小板を15分間前処理し、その後はコラーゲン（1µg/ml）で4分間刺激した。CYM50358は、コラーゲンによるHSP27のリン酸化を著しく影響しなかったものの、HSP27のリン酸化のスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）による阻害を逆転させた[3]。CYM50358（1µM）を使い、マウスC2C12筋芽細胞を30分間前処理し、その後はTGFβ1（5ng/ml）で18-24時間処理した。CYM50358は、TGFβ1によるcaspase-3の活性化とPARP切断を著しく抑制した[4]。
In vivo（体内）実験で、雌BALB/cマウスで、OVAの感作の30分前、またはOVAのチャレンジの30分後に、CYM50358（5mg/kg）を腹腔内注射した。CYM50358は気管支肺胞洗浄液で、好酸球とリンパ球の増加を著しく阻害し、肺炎スコアを減らし、ムチン分泌を抑制し、血清IgEとIL-4のレベルを低下させた[5]。新生のBalb/cマウスで、アカゲザルロタウイルス（RRV）注射後の3日目から、14日目まで、CYM50358（2.5mg/kg）を2日ごとに腹腔内注射した。CYM50358は、RRVによる胆道閉鎖症を著しく改善し、肝外胆道閉塞の発生率を減らし、肝臓炎と線維症を軽減し、肝臓の機能を改善し、生存率を増やした[6]。
References:
[1] Podolak I, Janeczko Z, Galanty A, et al. A triterpene saponin from Lysimachia thyrsiflora L. Acta Pol Pharm. 2007 Jan-Feb;64(1):39-43.
[2] Kitada Y, Kajita K, Taguchi K, et al. Blockade of Sphingosine 1-Phosphate Receptor 2 Signaling Attenuates High-Fat Diet-Induced Adipocyte Hypertrophy and Systemic Glucose Intolerance in Mice. Endocrinology. 2016 May;157(5):1839-51.
[3] Onuma T, Tanabe K, Kito Y, et al. Sphingosine 1-phosphate (S1P) suppresses the collagen-induced activation of human platelets via S1P4 receptor. Thromb Res. 2017 Aug;156:91-100.
[4] J Cencetti F, Bernacchioni C, Tonelli F, et al. TGFβ1 evokes myoblast apoptotic response via a novel signaling pathway involving S1P4 transactivation upstream of Rho-kinase-2 activation. FASEB J. 2013 Nov;27(11):4532-46.
[5] Jeon WJ, Chung KW, Lee JH, et al. Suppressive Effect of CYM50358 S1P4 Antagonist on Mast Cell Degranulation and Allergic Asthma in Mice. Biomol Ther (Seoul). 2021 Sep 1;29(5):492-497.
[6] Sun D, Wang D, Jia L, et al. S1P/S1PR4 promotes the differentiation of CD8+ tissue-resident memory T cells aggravating bile duct injury in biliary atresia. J Hepatol. 2026 Feb;84(2):385-398.