Didemnin B (Synonyms: NSC 325319, NSC 333841) |
| カタログ番号GC49153 |
Didemnin Bは、海産鮪類が産生する環状デプシペプチドで、EEF1AのGTP結合型コンフォメーションに特異的に結合し、リボソームA部位からの放出を阻害し、その後のペプチド伸長を阻害する。
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Cas No.: 77327-05-0
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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Didemnin Bは、海産鮪類が産生する環状デプシペプチドで、EEF1AのGTP結合型コンフォメーションに特異的に結合し、リボソームA部位からの放出を阻害し、その後のペプチド伸長を阻害する。Didemnin Bは、それによってeEF1A-1のリボソームA部位からの放出を特異的に阻害し、ペプチジルtRNAの転位とその後のペプチド伸長を阻害する。抗がん剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤として期待されている。
Didemnin B（80 nM,48時間）は、タンパク質合成の持続的阻害に関連して、HepG2細胞におけるGRP78タンパク質のアップレギュレーションを阻止する。構造的に無関係な環状ペプチドであるDidemnin Bとテルナチン-4は、eEF1A(GTP)-aa-tRNA三元複合体に結合し、翻訳を阻害するが、in vitroとin vivoではタンパク質合成に対する作用が異なる。eEF1A上の共通部位に結合することで、Didemnin Bとテルナチン-4はaa-tRNA選択の中間状態でeEF1Aを捕捉し、eEF1Aの放出とリボソーム上のaa-tRNAの収容を妨げる。Didemnin Bは、広範囲の形質転換細胞株においてアポトーシスを誘導することができる。
EEF1A阻害剤であるDidemnin Bによる急性介入は、NAFLDを発症した肥満マウスにおいて、摂食量の減少に完全に依存しないメカニズムを通じて肝脂肪毒性を改善し、このERストレス関連疾患に対する治療戦略の可能性を示唆している。Didemnin Bは、肝臓における細胞ストレス応答とエネルギーバランスに関与する経路の、おそらくホルモン学的な中程度のアップレギュレーションに関連して、肥満における肝脂肪症、耐糖能、および血中脂質を改善する。
References:
[1]. Marco E, MartÍn-SantamarÍa S, et,al. Structural basis for the binding of didemnins to human elongation factor eEF1A and rationale for the potent antitumor activity of these marine natural products. J Med Chem. 2004 Aug 26;47(18):4439-52. doi: 10.1021/jm0306428. PMID: 15317456.
[2]. Lee J, Currano JN, et,al. Didemnins, tamandarins and related natural products. Nat Prod Rep. 2012 Mar;29(3):404-24. doi: 10.1039/c2np00065b. Epub 2012 Jan 23. PMID: 22270031.
[3]. Stoianov AM, Robson DL, et,al. Elongation Factor 1A-1 Is a Mediator of Hepatocyte Lipotoxicity Partly through Its Canonical Function in Protein Synthesis. PLoS One. 2015 Jun 23;10(6):e0131269. doi: 10.1371/journal.pone.0131269. PMID: 26102086; PMCID: PMC4478042.
[4]. Hetherington AM, Sawyez CG, et,al. Treatment with didemnin B, an elongation factor 1A inhibitor, improves hepatic lipotoxicity in obese mice. Physiol Rep. 2016 Sep;4(17):e12963. doi: 10.14814/phy2.12963. PMID: 27613825; PMCID: PMC5027364.
[5]. Juette MF, Carelli JD, et,al. Didemnin B and ternatin-4 differentially inhibit conformational changes in eEF1A required for aminoacyl-tRNA accommodation into mammalian ribosomes. Elife. 2022 Oct 20;11:e81608. doi: 10.7554/eLife.81608. PMID: 36264623; PMCID: PMC9584604.
[6]. Baker MA, Grubb DR, et,al. Didemnin B induces apoptosis in proliferating but not resting peripheral blood mononuclear cells. Apoptosis. 2002 Oct;7(5):407-12. doi: 10.1023/a:1020078907108. PMID: 12207173.
[7]. Wilson RB, Chen YJ, et,al.The marine compound and elongation factor 1A1 inhibitor, didemnin B, provides benefit in western diet-induced non-alcoholic fatty liver disease. Pharmacol Res. 2020 Nov;161:105208. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105208. Epub 2020 Sep 22. PMID: 32977024.
| 細胞実験[2]: | |
細胞株 | HepG2細胞 |
準備方法 | 細胞は、パルミテートと、80 nMのDidemnin Bの有無で処理され、その後ERストレス（6時間）、タンパク質合成（6-24時間）、および細胞死（48時間）の評価が行われた。 |
反応条件 | 80 nMのDidemnin B、6-48時間 |
アプリケーション | Didemnin BはHepG2細胞において、タンパク質合成の持続的な阻害と関連して、GRP78タンパク質のアップレギュレーションを防ぐ。 |
| 動物実験 [3]: | |
動物モデル | 5週齢の雄性C57BL/6Jマウスおよびレプチン欠乏（ob/ob）マウス（C57BL/6J背景） |
準備方法 | 5週齢の雄性C57BL/6J（瘦せた対照）およびレプチン欠乏ob/obマウスが使用された。全てのマウスは4週間AIN-76A食を与えられた。5週目には、マウスは1日目、4日目、および7日目にDidemnin B（50 μg/kg）またはビークル対照のi.p.注射を受けた。 |
投与形態 | Didemnin B（50 μg/kg）、1日目、4日目、および7日目にi.p.注射 |
アプリケーション | Didemnin B治療は、肥満マウスにおいて食物摂取を僅かに減少させた。 4o |
| Ternary Complexes eEF1A·GTP·Mg2+およびDidemnin B·eEF1A·GTP·Mg2+の分子動力学 [1]: | |
準備方法 | eEF1A·GTP·Mg2+およびDidemnin B·eEF1A·GTP·Mg2+複合体は、Leu77のCG1を中心とする半径35Åの球状のシェルに約3000個のTIP3P水分子を加えて溶媒化された。これらの水分子はまずエネルギー最小化され、その後水分子と全てのタンパク質残基がリラックスされた。各ケースで、1000ステップの最急降下法の後、2000ステップの共役勾配エネルギー最小化が行われた。最終座標セットはその後のMDシミュレーションの入力として使用された。全ての結合に対してSHAKEが使用され、積分タイムステップは2 fsであった。最初の100 psでは水分子のみが自由に移動し、その後の2000 psでは全システムがリラックスされた。 |
反応条件 | |
アプリケーション | Didemnin Bは、aa-tRNA結合ドメインとGTP結合ドメインの間にある位置において、GTP結合eEF1A-1に特異的に結合するが、アクチン結合ドメインとは異なる。これにより、Didemnin BはリボソームのA部位からのeEF1A-1の放出を特異的に阻害し、ペプチジル-tRNAの転座とそれに続くペプチド伸長を防ぐ。 |
参考文献: [1]. Marco E, Martín-Santamaría S, et,al. Structural basis for the binding of didemnins to human elongation factor eEF1A and rationale for the potent antitumor activity of these marine natural products. J Med Chem. 2004 Aug 26;47(18):4439-52. doi: 10.1021/jm0306428. PMID: 15317456. [2]. Stoianov AM, Robson DL, et,al. Elongation Factor 1A-1 Is a Mediator of Hepatocyte Lipotoxicity Partly through Its Canonical Function in Protein Synthesis. PLoS One. 2015 Jun 23;10(6):e0131269. doi: 10.1371/journal.pone.0131269. PMID: 26102086; PMCID: PMC4478042. [3]. Hetherington AM, Sawyez CG, et,al.Treatment with didemnin B, an elongation factor 1A inhibitor, improves hepatic lipotoxicity in obese mice. Physiol Rep. 2016 Sep;4(17):e12963. doi: 10.14814/phy2.12963. PMID: 27613825; PMCID: PMC5027364. | |
| Cas No. | 77327-05-0 | SDF | |
| 同義語 | NSC 325319, NSC 333841 | ||
| Canonical SMILES | O=C1N2[C@](CCC2)([H])C(N([C@H](C(O[C@@H]([C@@H](C(N[C@]([C@H](CC(O[C@H](C([C@@H](C(N[C@H]1CC(C)C)=O)C)=O)C(C)C)=O)O)([H])[C@@H](C)CC)=O)NC([C@@H](CC(C)C)N(C)C([C@H]3N(C([C@@H](O)C)=O)CCC3)=O)=O)C)=O)CC4=CC=C(C=C4)OC)C)=O | ||
| Formula | C57H89N7O15 | M.Wt | 1112.4 |
| 溶解度 | Acetonitrile: 1 mg/ml | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 0.899 mL | 4.4948 mL | 8.9896 mL |
| 5 mM | 0.1798 mL | 0.899 mL | 1.7979 mL |
| 10 mM | 0.0899 mL | 0.4495 mL | 0.899 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00%
- COA (Certificate Of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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