DMU2139は有力なCYP1B1阻害剤であり、IC50値は9nMである[1]。疎水性ナフチル基があるため、DMU2139はヘムと協調し、p-pスタッキングを通じて、疎水性残基Phe134とPhe231と相互作用する[2]。DMU2139は、シスプラチンと併用し、CYP1B1で媒介された耐性を克服し、癌細胞をシスプラチンに再び敏感にさせる[3]。
体内で、DMU2139（30mg/kg）とolaparib（50mg/kg）を併用して、24日間に、4日ごとに腹腔内注射した結果、A2780細胞の異種移植マウスモデルで、腫瘍の成長を著しく阻害した[4]。
References:
[1] Horley N J, Beresford K J M, Chawla T, et al. Discovery and characterization of novel CYP1B1 inhibitors based on heterocyclic chalcones: Overcoming cisplatin resistance in CYP1B1-overexpressing lines[J]. European journal of medicinal chemistry, 2017, 129: 159-174.
[2] Raju B, Choudhary S, Narendra G, et al. Molecular modeling approaches to address drug-metabolizing enzymes (DMEs) mediated chemoresistance: a review[J]. Drug Metabolism Reviews, 2021, 53(1): 45-75.
[3] Alsubait A, Aldossary W, Rashid M, et al. CYP1B1 gene: Implications in glaucoma and cancer[J]. Journal of cancer, 2020, 11(16): 4652.
[4] Xue Y, Yin T, Yuan S, et al. CYP1B1 promotes PARPi-resistance via histone H1. 4 interaction and increased chromatin accessibility in ovarian cancer[J]. Drug Resistance Updates, 2024, 77: 101151.