EW-7197はセリン/トレオニンキナーゼの経口活性の阻害剤であり、変形成長因子（TGF）β受容体タイプ1(TGFBR1)であり、アクチビン受容体様キナーゼ5 (ALK5)とも知られ、IC50値は12.9nMである[1]。EW-7197は抗炎症と抗線維症特性を発揮する[2][4][5]。EW-7197は、膵臓癌と乳癌など様々な癌モデルを通じて、激しい抗腫瘍活性を示している[3][6]。
体外で、EW-7197 (50nM, 100nM, 150nM)でSH-SY5Y神経芽腫細胞を24時間事前処理した結果、Aβ誘発の神経毒性を対抗し、SH-SY5Yに神経保護作用を示した。2μM Aβの暴露の前に、100nM EW-7197でBV-2小膠細胞を4時間事前処理した結果、Aβ対照群に比べ、炎症促進サイトカイン(TNF-αとIL-1β)の生産を著しく軽減した。結果によると、TGF-βシグナル経路を標的にすることで、EW-7197が、アルツハイマー病患者の小膠細胞で、Aβ誘発の神経炎症応答を選択的に調節するための代替法になる可能性があることが分かった[2]。EW-7197 (10µM)で膵臓癌細胞株MIA PaCa-2とPANC-1を72時間処理した結果、細胞の生存率と増殖を阻害した。膵臓癌に対するEW-7197の治療効果は、gemcitabine (0.1µM)で更に48時間併用された時に、著しく増強された[3]。ヒト肝臓星状細胞（LX-2）とαマウス肝臓12（AML）マウス肝細胞で、TGF-β (2ng/mL)で肝細胞の線維化を誘発した。細胞をその後、EW-7197 (0.5μM)で24時間処理した。EW-7197はLX-2とAML12細胞の両方で、著しい抗線維症効果を示し、TGF-βに誘発された線維症マーカー（例えばα-SMA、Col Iやp-SMAD2/3など）の発見を著しく減らし、ErkとAktの活性を部分的に回復させた[4]。
体内で、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発の大腸炎マウスに、EW-7197 (5mg/kg/日)を7日間経口投与した結果、大腸炎マウスで、炎症遺伝子発見と酸化/抗酸化平衡を調節することで、大腸炎の臨床症状を改善し、大腸組織への組織学的な損傷を軽減した[5]。EW-7197 (10mg/kg)または溶媒(模擬胃液)を2週間、週に5回、ペロニー病(PD)のラットモデルに経口投与した。EW-7197は、炎症細胞の浸潤とリン酸-Smad2の発見を減らすことで、体内、PDラットで線維性プラークの著しい退縮を誘発し、勃起機能を回復させた[6]。EW-7197 (2.5mg/kg)を4T1-Luc同種移植BALB/c同系マウスモデルに2週間経口投与し、EW-7197が乳癌で放射線誘発のTGF-βシグナルを遮断するかどうかを調べた。その結果、EW-7197の処理は、酸化ストレス、EMT、癌幹細胞（CSC）と線維化を阻害することで、乳癌治療における放射線治療の限界を克服した[7]。
References:
[1] Son J Y, Park S Y, Kim S J,et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul;13(7):1704-16.
[2] Tiong S Q, Mohgan R N, Quek J Y, et al. Inhibition of the Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway Confers Neuroprotective Effects on Beta-Amyloid-Induced Direct Neurotoxicity and Microglia-Mediated Neuroinflammation. Neurol Res Int. 2025 Jan 30:2025:8948290.
[3] Lee J E, Lee P, Yoon Y C, et al. EW-7197, TGF-β receptor I inhibitor, augments the sensitization of the anti-cancer activity of gemcitabine in pancreatic cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Jun:162:114716.
[4] Ha K B, Lee E S, Park N W, et al. Beneficial Effects of a Curcumin Derivative and Transforming Growth Factor-β Receptor I Inhibitor Combination on Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes Metab J. 2023 Jul;47(4):500-513
[5] Binabaj M M, Asgharzadeh F, Avan A, et al. EW-7197 prevents ulcerative colitis-associated fibrosis and inflammation. J Cell Physiol. 2019 Jul;234(7):11654-11661.
[6] Song K M, Chung D Y, Choi M J, et al. EW-7197, a Novel, Orally Bioavailable Activin Receptor-Like Kinase 5 Inhibitor, Promotes Regression of Fibrotic Plaques in a Rat Model of Peyronie's Disease. World J Mens Health. 2020 Oct;38(4):552-563.
[7] Park J Y, Choi J W, Cho I Y, Sheen Y Y. Radiotherapy-induced oxidative stress and fibrosis in breast cancer are suppressed by vactosertib, a novel, orally bioavailable TGF-β/ALK5 inhibitor. Sci Rep. 2022 Sep 27;12(1):16104.