FosgonimetonはHGF/MET（肝細胞成長因子/間葉上皮転換）神経栄養因子系の高度に特異的な小分子ポジティブモジュレーターである。Fosgonimetonは皮下（SC）投与に最適化されたプロドラッグであり、血漿で活性代謝物fosgo-AMに急速に転換する。Fosgo-AMは、血液脳関門を通過し、その受容体チロシンキナーゼMETとHGFの相互作用を増強し、PI3k/AktとMAPK経路を通じて下流シグナル伝達を誘発し、プロテインキナーゼCを通じて、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体に媒介される長期の増強を促進する。Fosgonimetonは、認知症の臨床前モデルで、神経栄養作用と認知機能増強作用を示している[1][2]。
In vivo（体内）実験で、Fosgonimeton（0.125、0.25、0.5、1と2mg/kg）を14日間皮下投与したところ、全ての用量で、Aβペプチドで処理した成体の雄Wistarラットで、認知機能が著しく回復した[2]。用量が0.25、0.5と1.25mg/kgのFosgonimetonを14日間連続的に皮下投与したところ、LPS処理のCD-1マウスで、認知障害が著しく改善された[3]。
References:
[1] ua X, Church K, Walker W, et al. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Positive Modulator of HGF/MET, Fosgonimeton, in Healthy Volunteers and Subjects with Alzheimer's Disease: Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Phase I Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399-1413.
[2] Reda SM, Setti SE, Berthiaume AA, et al. Fosgonimeton attenuates amyloid-beta toxicity in preclinical models of Alzheimer's disease. Neurotherapeutics. 2024;21(4):e00350.
[3] Johnston JL, et al. Fosgonimeton, a Novel Positive Modulator of the HGF/MET System, Promotes Neurotrophic and Procognitive Effects in Models of Dementia. Neurotherapeutics. 2023 Mar;20(2):431-451.