VcMMAEは薬物リンカー複合体であり、抗体薬物複合体（ADC）の合成に使われ、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE（MMAE）と切断可能なバリン-シトルリン（vc）リンカーで構成される[1-2]。ADC構造で、VcMMAEは、そのリンカーのマレイミド基を通じて、抗体と共有結合した。癌細胞リソソームによる特異的な切断後、VcMMAEは細胞毒性のMMAEを放出し、よってチューブリン重合を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する[3-4]。
体外で、抗HER2抗体H32 (0.02–0.78nM)と共役し、N87、SK-BR-3やBT474などのHER2陽性癌細胞に16時間応用された結果、VcMMAEは癌細胞の生存率を著しく阻害し、アポトーシスを誘発した[5]。VcMMAEとRituximab (100–1000ng/mL)の複合体でCD20陽性Raji細胞を48-72時間処理した結果、細胞の生存率を著しく減らし、細胞死を誘発した[6]。
体内で、VcMMAEとCD30を標的とするキメラモノクローナル抗体cAC10（1-30mg/kg）の複合体を、腫瘍を持つSCIDマウスに4日ごとに尾静脈注射した結果、CD30陽性未分化大細胞リンパ腫(Karpas 299)とホジキン病(L540cy)異種移植片の成長を著しく抑制し、完全な腫瘍退縮に導いた[7]。VcMMAEと抗CD22モノクローナル抗体HB22.7 (7.5mg/kg)の複合体を、腫瘍を負うICR-SCIDマウスに単回腹腔内注射した結果、DoHH2 (形質転換濾胞性リンパ腫)とGranta 519 (マントル細胞リンパ腫)異種移植の成長を著しく阻害し、完全な腫瘍退縮を誘発した[8]。
References:
[1] Best RL, LaPointe NE, Azarenko O, et al. Microtubule and tubulin binding and regulation of microtubule dynamics by the antibody drug conjugate (ADC) payload, monomethyl auristatin E (MMAE): Mechanistic insights into MMAE ADC peripheral neuropathy. Toxicol Appl Pharmacol. 2021 Jun 15;421:115534.
[2] Pollack VA, Alvarez E, Tse KF, et al. Treatment parameters modulating regression of human melanoma xenografts by an antibody-drug conjugate (CR011-vcMMAE) targeting GPNMB. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Aug;60(3):423-35.
[3] Vaklavas C, Forero A. Management of metastatic breast cancer with second-generation antibody-drug conjugates: focus on glembatumumab vedotin (CDX-011, CR011-vcMMAE). BioDrugs. 2014 Jun;28(3):253-63.
[4] Zhang J, Li M, Li W, et al. Mechanistic Insights into Anti-Nectin4-VcMMAE-Induced Ocular Toxicity: From Cellular Uptake Pathways to Molecular Modification. Int J Mol Sci. 2025 May 22;26(11):4996.
[5] Chiang ZC, Chiu YK, Lee CC, et al. Preparation and characterization of antibody-drug conjugates acting on HER2-positive cancer cells. PLoS One. 2020 Sep 28;15(9):e0239813.
[6] Abdollahpour-Alitappeh M, Hashemi Karouei SM, Lotfinia M, et al. Amanzadeh A, Habibi-Anbouhi M. A developed antibody-drug conjugate rituximab-vcMMAE shows a potent cytotoxic activity against CD20-positive cell line. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2018;46(sup2):1-8.
[7] Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003 Aug 15;102(4):1458-65.
[8] Abuhay M, Kato J, Tuscano E, et al. The HB22.7-vcMMAE antibody-drug conjugate has efficacy against non-Hodgkin lymphoma mouse xenografts with minimal systemic toxicity. Cancer Immunol Immunother. 2016 Oct;65(10):1169-75.