GW788388

GW788388は有力で選択的なALK5阻害剤(IC₅₀=18nM)である^[1]。GW788388はTGF-βタイプII受容体(IC₅₀=93nM)とアクチビンII型受容体の活性をも阻害するが、BMPタイプIIの受容体を阻害しない^[2]。GW788388は細胞で上皮間葉転換を阻害でき^[3]、左心室のリモデリングと心臓機能障害を軽減できる^[4]。

体外で、GW788388 (0.5–2μM)でデングウイルスタイプ2（DENV-2）感染のマクロファージを48時間処理した結果、TGF-βタイプI/II受容体を阻害することで、Smad2タンパク質のリン酸レベルを著しく減らし、TGF-β1の分泌を減らした。これは、ウイルスを排除するマクロファージの能力を増強し、ウイルスの負担量を用量依存的に減らした^[5]。GW788388 (1–10μM)でC2C12骨格筋細胞を6日間処理した結果、筋管分化指数と平均の核数を著しく増やし、筋形成を増強した^[6]。

体内で、acetaminophen (600mg/kg)注射の1時間前に、GW788388 (1mg/kg、腹腔内注射)で雄のC57BL/6Jマウスを事前処理した結果、acetaminophen誘発の肝臓壊死を著しく軽減し、血清ALTとASTのレベルを減らした。GW788388は、炎症促進のサイトカインIL-1βとTNFαの発見をも減らし、肝臓におけるリン酸化JNKのレベルとDNAの断片化を減らし、肝細胞の増殖を促進した^[7]。6か月齢のマウスに、GW788388 (2mg/kg/日)を5週間経口投与した結果、糖尿病性腎症関連糸球体硬化症と腎線維症を著しく改善した^[8]。

References:
[1] Ferreira RR, Abreu RDS, Vilar-Pereira G, et al. TGF-β inhibitor therapy decreases fibrosis and stimulates cardiac improvement in a pre-clinical study of chronic Chagas' heart disease. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Jul 31;13(7):e0007602.
[2] Gellibert F, de Gouville AC, Woolven J, et al. Discovery of 4-{4-[3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl}-N-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)benzamide (GW788388): a potent, selective, and orally active transforming growth factor-beta type I receptor inhibitor. J Med Chem. 2006 Apr 6;49(7):2210-21.
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[5] Teixeira GS, Andrade AA, Torres LR, et al. Suppression of TGF-β/Smad2 signaling by GW788388 enhances DENV-2 clearance in macrophages. J Med Virol. 2022 Sep;94(9):4359-4368.
[6] Levolger S, Wiemer EAC, van Vugt JLA, et al. Inhibition of activin-like kinase 4/5 attenuates cancer cachexia associated muscle wasting. Sci Rep. 2019 Jul 8;9(1):9826.
[7] McMillin M, Grant S, Frampton G, et al. The TGFβ1 Receptor Antagonist GW788388 Reduces JNK Activation and Protects Against Acetaminophen Hepatotoxicity in Mice. Toxicol Sci. 2019 May 1;170(2):549-561.
[8] Petersen M, Thorikay M, Deckers M, et al. Oral administration of GW788388, an inhibitor of TGF-beta type I and II receptor kinases, decreases renal fibrosis. Kidney Int. 2008 Mar;73(6):705-15.