K145は選択的なスフィンゴシンキナーゼ2（SphK2）の阻害剤であり、IC50値は4.3μMであり、Ki値は6.4μMであり、抗癌活性を示す[1, 2]。K145は、SphK2と競合的に結合することでその活性を阻害し、相同酵素SphK1を影響しなかった[3]。K145は、孤立性形質細胞腫（SP）細胞の成長を阻害できる[4]。
In vitro（体外）で、乳癌細胞（MCF-7、MDA-MB-231とLM2-4細胞）をK145（2μM）で前処理したところ、上皮成長因子（EGF）媒介の細胞の遊走が著しく阻害され、LM2-4細胞でスフィンゴシンキナーゼ-1-リン酸（S1P）のレベルが著しく減少した[5]。
In vivo（体内）で、ob/obとdb/dbマウスに、K145（5、10mg/kg）を10日間腹腔内注射したところ、db/dbマウスで、肝臓脂質の蓄積が減少し、空腹の血糖値が低下し、ob/obマウスの肝臓で、脂質代謝関連遺伝子のmRNAレベルが調節された[6]。K145（50mg/kg/日）を、膠芽腫（GBM）細胞異種移植マウスに30日間腹腔内注射したところ、腫瘍の成長が遅くなり、マウスの生存率が増えた[7]。
References:
[1] Liu K, Guo T L, Hait N C, et al. Biological characterization of 3-(2-amino-ethyl)-5-[3-(4-butoxyl-phenyl)-propylidene]-thiazolidine-2, 4-dione (K145) as a selective sphingosine kinase-2 inhibitor and anticancer agent[J]. PloS one, 2013, 8(2): e56471.
[2] Lewis A C, Wallington-Beddoe C T, Powell J A, et al. Targeting sphingolipid metabolism as an approach for combination therapies in haematological malignancies[J]. Cell Death Discovery, 2018, 4(1): 72.
[3] Worrell B L, Brown A M, Santos W L, et al. In silico characterization of structural distinctions between isoforms of human and mouse sphingosine kinases for accelerating drug discovery[J]. Journal of chemical information and modeling, 2019, 59(5): 2339-2351.
[4] Li J, Li X J, Zhao D, et al. K145, a sphingosine kinase 2 inhibitor, inhibits solitary plasmacytoma cell growth[J]. The FASEB Journal, 2018, 32: 836.14-836.14.
[5] Maiti A, Takabe K, Hait N C. Metastatic triple-negative breast cancer is dependent on SphKs/S1P signaling for growth and survival[J]. Cellular signalling, 2017, 32: 85-92.
[6] Shi Y, Wei Q, Liu Y, et al. The alleviating effect of sphingosine kinases 2 inhibitor K145 on nonalcoholic fatty liver[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2021, 580: 1-6.
[7] Fei X, Dou Y, Sun K, et al. TRIM22 promotes the proliferation of glioblastoma cells by activating MAPK signaling and accelerating the degradation of Raf-1[J]. Experimental & molecular medicine, 2023, 55(6): 1203-1217.