LOXO-101 (Larotrectinib) sulfateは経口投与のATP競合性の汎TRK阻害剤であり、TRKAとTRKCに対するIC50値はそれぞれ0.9nMと2.8nMである[1]。LOXO-101 sulfateはTRKA、TRKBとTRKCのATP結合部位を優先的に遮断し、よってTRK触媒活性、自己リン酸化、下流経路の活性化を阻害する[2]。LOXO-101 sulfateは、腫瘍の成長を阻害するために、前臨床モデルに広く使われている[3]。
In vitro（体外）実験で、LOXO-101 sulfateで72時間処理したところ、CUTO-3.29細胞、KM12細胞とMO-91細胞の増殖が著しく阻害され、IC50値はそれぞれ59nM、3.5nMと1nMであった[4]。300nMのLOXO-101 sulfateで24時間処理したところ、HCT116細胞で、上皮マーカーE-cadherinの発現が著しく上方制御され、間葉系マーカー（vimentinやMMP2など）の発現が低下し、細胞の移動が阻害された[5]。T98G細胞を1μMのLOXO-101 sulfateで24時間処理したところ、アポトーシスが誘発され、ミトコンドリア膜電位が破壊され、カスパーゼ3、8と9の活性が上方制御された[6]。
In vivo（体内）実験で、200mg/kg/日のLOXO-101 sulfateを6週間経口投与したところ、ETV6-NTRK3の患者由来の異種移植（PDX）マウスモデルの骨髄と脾臓で、白血病の浸潤レベルが著しく低下した[7]。LOXO-101 sulfate（50mg/kg）を5週間、週に三回経口投与したところ、143B/NGF（NGFが過剰発現）細胞異種移植マウスモデルで、マウスの体重が影響されずに、腫瘍の成長が阻害される[8]。
References:
[1] Drilon A, Nagasubramanian R, Blake J F, et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion–positive solid tumors[J]. Cancer discovery, 2017, 7(9): 963-972.
[2] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. Small Molecules in Oncology, 2018: 141-151.
[3] Hong D S, Brose M S, Doebele R C, et al. Abstract PR13: Clinical safety and activity from a phase 1 study of LOXO-101, a selective TRKA/B/C inhibitor, in solid-tumor patients with NTRK gene fusions[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2015, 14(12_Supplement_2): PR13-PR13.
[4] Doebele R C, Davis L E, Vaishnavi A, et al. An oncogenic NTRK fusion in a patient with soft-tissue sarcoma with response to the tropomyosin-related kinase inhibitor LOXO-101[J]. Cancer discovery, 2015, 5(10): 1049-1057.
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[6] Zając A, Sumorek-Wiadro J, Maciejczyk A, et al. The engagement of Ras/Raf/MEK/ERK and PLCγ1/PKC pathways regulated by TrkB receptor in resistance of glioma cells to elimination upon apoptosis induction[J]. Neuropharmacology, 2025, 262: 110204.
[7] Roberts K G, Bridges O, Janke L J, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Blood, 2016, 128(22): 278.
[8] Hou C H, Chen W L, Lin C Y. Targeting nerve growth factor-mediated osteosarcoma metastasis: mechanistic insights and therapeutic opportunities using larotrectinib[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(5): 381.