LY364947

LY364947はTGFβR-Iの有力なATP競合的な阻害剤であり、IC₅₀は59nMである^[1]。TGFβRIは、TGF-β経路のセリン/トレオニンキナーゼタイプIの受容体であり、活性化の後に、Smad2/3をリン酸化し、線維症、免疫抑制と腫瘍の進行を媒介する^[2]。LY364947は、TGF-β/Smadシグナル伝達カスカードを遮断することで、TGF-β関連の線維化、癌と免疫調節の研究に広く使われている^[3][4]。

体外で、LY364947 (3μM；24時間)でヒト皮膚リンパ系微小血管内皮細胞(HDLECs)を処理した結果、Prox1とLYVE-1の発見を著しく誘発し、TGF-β1誘発のSmad2のリン酸化を阻害し、同時に索状構造の形成と細胞移動を促進する^[5]。LY364947 (10µM；2時間)でCML白血病幹細胞(LICs)を処理した結果、Foxo3aの核輸出を増やし、Smad2/3のリン酸化レベルを減らし、細胞コロニー形成の能力を損害した^[6]。

体内で、LY364947 (5mg/kg；腹腔内注射；4日間)は、四塩化炭素(CCL4)による急性肝障害のマウスモデルで、肝臓の再生を増強し、細胞増殖（PCNA、リン酸化ヒストン3、p21で測定）のレベルを増やし、肝細胞でCCl4代謝酵素CYP2E1の発見を回復させ、肝の機能を改善した^[3]。LY364947 (50nM；硝子体内注射；7日間)は、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)による網膜変性のラットモデルで、毛細血管変性と網膜血管損傷をほぼ完全に阻止し、神経節細胞層で細胞の数の減少を僅かに軽減した^[7]。

References:
[1] Peng SB, Yan L, Xia X, et al. Kinetic characterization of novel pyrazole TGF-beta receptor I kinase inhibitors and their blockade of the epithelial-mesenchymal transition. Biochemistry. 2005;44(7):2293-2304.
[2] Hu X, Zuckerman KS. Transforming growth factor: signal transduction pathways, cell cycle mediation, and effects on hematopoiesis. J Hematother Stem Cell Res. 2001;10(1):67-74.
[3] Tschernia NP, Gulley JL. Tumor in the Crossfire: Inhibiting TGF-β to Enhance Cancer Immunotherapy. BioDrugs. 2022;36(2):153-180.
[4] Karkampouna S, Goumans MJ, Ten Dijke P, Dooley S, Kruithof-de Julio M. Inhibition of TGFβ type I receptor activity facilitates liver regeneration upon acute CCl4 intoxication in mice. Arch Toxicol. 2016;90(2):347-357.
[5] Oka M, Iwata C, Suzuki HI, et al. Inhibition of endogenous TGF-beta signaling enhances lymphangiogenesis. Blood. 2008;111(9):4571-4579.
[6] Naka K, Hoshii T, Muraguchi T, et al. TGF-beta-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia. Nature. 2010;463(7281):676-680.
[7] Ueda K, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K. Protective effects of TGF-β inhibitors in a rat model of NMDA-induced retinal degeneration. Eur J Pharmacol. 2013;699(1-3):188-193.