MLN4924

MLN4924は、NEDD8活性化酵素（NAE）の強力かつ選択的な小分子阻害剤であり、そのIC50は4 nMである。MLN4924は、UAE、SAE、UBA6、およびATG7といった関連酵素に対しても選択的に作用する（IC50 = 1.5, 8.2, 1.8 および >10 µM, それぞれ）。MLN4924の作用機序は多面的であり、DNAの再複製およびDNA損傷の誘導、酸化ストレスの増加、NF-κB活性の抑制、アポトーシス細胞死、および細胞老化が特徴である。

HCT-116細胞をMLN4924で24時間処理すると、Ubc12-NEDD8チオエステルおよびNEDD8-カリンコンジュゲートの用量依存的な減少が見られ、そのIC50は0.1 µM未満である。これにより、既知のCRL基質であるCDT1、p27、NRF2（NFE2L2とも呼ばれる）、c-Jun27、HIF1α、サイクリンE29、CDC25A、EMI1（FBXO5とも呼ばれる）、およびリン酸化IκBαの増加が相互に観察されたが、非CRL基質には影響がなかった。MLN4924処理により、HCT-116（結腸）、Calu-6（肺）、SKOV-3（卵巣）、H460（肺）、DLD-1（結腸）、CWR22（前立腺）およびOCI-LY19（リンパ腫）などのヒト腫瘍由来細胞株においてS期欠陥表現型が生じた。MLN4924は、ATPlite生存率アッセイでテストされた17のリンパ腫細胞株に対して強力な細胞生存率抑制を示し、EC50値は10から244 nMであった。

OCI-Ly10異種移植モデルでは、MLN4924処理後（10, 30, または60 mg/kg, 皮下）にpIκBαレベルの用量依存および時間依存的な増加が観察され、投与後2時間でピークに達し、投与後8時間で基礎レベルに戻った。OCI-Ly10異種移植モデルにおけるNAEおよびNF-κBシグナル伝達の阻害の結果として、MLN4924の60 mg/kgの単回投与8から12時間後にアポトーシスが誘導され、切断カスパーゼ-3の検出によって確認された。MLN4924の単回投与により、HCT-116腫瘍を有するマウスで投与後30分でNEDD8-カリンレベルの用量および時間依存的な減少が見られ、1〜2時間後に最大効果が得られた。

References:
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