Nutlin-3a chiral

Nutlin-3a chiralは小分子MDM2拮抗剤であり、キラル活性を持っている。Nutlin-3a chiralはMDM2-p53の相互作用（K_i=90nM）を阻害し、p53を活性化する。Nutlin-3a chiralは細胞周期停止、オートファジーとアポトーシスを誘発できる。Nutlin-3a chiralはTP53野生型卵巣癌、白血病やその他の野生型p53癌に関する研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、TP53野生型卵巣癌細胞をNutlin-3a chiral（4-6µM）で24、48と72時間処理したところ、MDM2とp21の発現が上方制御され、p53タンパク質が安定化され、細胞周期停止が誘発された^[5]。KRAS変異型/p53野生型非小細胞肺癌細胞をNutlin-3a chiral（0-50µM）で48時間で処理したところ、KRAS-PI3K/Akt-mTOR経路が阻害され、オートファゴソーム、マクロピノソームとリソソームとの融合が破壊され、マクロピノサイトーシス関連のmethuosis様細胞死亡が誘発された^[6]。マウスの精子をNutlin-3a chiral（1-100µM）で90分間処理したところ、精子の運動パラメーター、細胞内ATPの産生、受精能力の獲得、先体反応能力を低下させ、UQCRC2と精子タンパク質チロシンのリン酸化レベルが下方制御され、そして受精率と胚盤胞発生率の低下が起きた^[7]。

In vivo（体内）実験で、MDM2過剰発現で、低悪性度神経膠腫を持つBALB/cヌードマウスに、Nutlin-3a chiral（40mg/kg；28日間）を腹腔内注射したところ、腫瘍細胞のアポトーシスが増え、Caspase-9の発現が上方制御され、活性酸素種のレベルが低下し、マウスの握力、オーペンフィールドの運動活動、モリス水迷路のナビゲーション能力が改善された^[8]。U87MGヒト膠芽腫細胞を接種したBALB/cOlaHsd-Foxn1^nu/Foxn1⁺マウスにNutlin-3a chiral（5mg/kg）を17日間連続で、毎日腹腔内注射したところ、腫瘍の増殖が阻害された^[9]。ヒト副腎皮質癌細胞株NCI-H295Rを接種したBALB/cヌードマウスに、Nutlin-3a chiral（25mg/kg；5週間）を毎日腹腔内注射したところ、腫瘍の増殖が遅延した^[10]。