ONC201は、イミプリドンに属する経口活性の小分子化合物であり、ドーパミンD2/3受容体(DRD2/3)の選択性の拮抗剤として作用する[1]。DRD2/3はGタンパク質共役受容体(GPCR)であり、数多くの腫瘍細胞では過剰発見している[2]。ONC201はDRD2/3を拮抗し、ClpPプロテアーゼを活性化することで、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し、更に免疫システムを活性化することでその抗腫瘍効果を増強する。この作用の多標的メカニズムは、数多くの腫瘍類で、ONC201が広い抗腫瘍活性を発揮することを可能にさせる[3]。ONC201は癌の研究、特に数多くの固体腫瘍と血液腫瘍の研究では普遍的に使われている[4][5]。
試験管内実験では、ONC201 (5μM、72時間)の暴露は、TRAIL mRNAにおける用量依存な増加を起こし、HCT116ヒト大腸癌細胞の細胞表面におけるTRAILタンパク質局在化をp53非依存的に誘発し、同時にTRAIL媒介のアポトーシスをも誘発する[6]。L_GEMとONC201(200nM、72時間)を併用することで、G2期でMIA PaCa-2細胞を停止し、アポトーシスを誘発する[7]。
生体内実験では、ONC201(15mg/kg；二週間、週に三回)とL_GEMを併用することで、KPC腫瘍の同系マウスでは、腫瘍のサイズを減らし、p-ERKとp-AKTの発見を阻害し、腫瘍組織の切断型カスパーゼ3の発見を上方制御した[7]。
References:
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