Oridonin

Oridoninはタンパク質キナーゼB(AKT; PKB)の阻害剤であり、AKT1とAKT2に対するIC₅₀値はそれぞれ8.4と8.9μMである^[1]。OridoninはAKT基質のリン酸化を阻害することで、優先的にAKTキナーゼ活性を遮断し、よって下流mTORのシグナルを阻害する^[2]。Oridoninは高親和性のNLRP3インフラマソーム阻害剤である。OridoninAはNF-κBまたはMAPKの活性をも阻害できる^[3]。

試験管内では、oridonin (1μM)で乳癌細胞株を3週間処理し、p-AKT High (MDAMB468, SKBR3とHCC1569)細胞のクローン成長を選択的に阻害したが、p-AKT low (MDAMB231とMCF- 10A)では阻害しなかった^[2]。oridonin (5, 20, 40または80 μM)でA431細胞を培養した結果、細胞死亡を著しく増やし、総チロシンキナーゼ活性を阻害し、EGFR発見またはEGFRリン酸化を下方制御した^[4]。Oridonin (5, 10, 20 μM)はOSCC細胞を用量依存的に培養し、細胞のアポトーシスに導き、G2/M器で細胞周期停止を誘発した^[5]。

生体内では、EG9とHEG18を移植されたSCIDマウスにoridonin (160 mg/kg)を経口投与した結果、体重の減少を起こさずに腫瘍の成長を著しく阻害した^[1]。Oridonin (20 mg/kg)は腹腔内注射を通じて、野生型C57BL/6マウスの関節組織において、IL-1βの生産を著しく減らし、急性関節腫れを改善した^[3]。異種移植のマウスにoridonin (15 mg/kg)を腹腔内注射した結果、大腸癌細胞の成長を阻害し、GLUT1とMCT1のタンパク質レベルを著しく下方制御し、グルコースの取り込みを阻害し、乳酸の産出量が減り、よって代謝の不均衡を誘発した^[6]。

References:
[1] Song M , Liu X , Liu K ,et al.Targeting AKT with oridonin inhibits growth of esophageal squamous cell carcinoma in vitro and patient derived xenografts in vivo[J].Molecular Cancer Therapeutics, 2018.
[2] Sun B, Wang G, Liu H, et al. Oridonin inhibits aberrant AKT activation in breast cancer[J]. Oncotarget, 2018, 9(35): 23878.
[3] He H, Jiang H, Chen Y, et al. Oridonin is a covalent NLRP3 inhibitor with strong anti-inflammasome activity[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2550.
[4] Li D , Wu L J , Tashiro S I , et al.Oridonin Inhibited the Tyrosine Kinase Activity and Induced Apoptosis in Human Epidermoid Carcinoma A431 Cells[J].Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2007, 30(2):254-260.
[5] Wang H, Zhu L, Feng X, et al. Oridonin induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human oral squamous cell carcinoma[J]. European Journal of Pharmacology, 2017, 815: 282-289.
[6]Yao Z, Xie F, Li M, et al. Oridonin induces autophagy via inhibition of glucose metabolism in p53-mutated colorectal cancer cells[J]. Cell death & disease, 2017, 8(2): e2633-e2633.