Pitavastatin

Pitavastatinは3-Hydroxymethyl-3-glutaryl-CoA (HMG-CoA)還元酵素の阻害剤である。Hep G2細胞で、Pitavastatinに対するHMG-CoA還元酵素活性のIC₅₀値は5.8nMである^[1]。Pitavastatinは臨床的に経口スタチンとして使われ、LDLコレステロールを低くし、心血管イベントを予防し、同時に抗動脈硬化作用、抗喘息作用、抗変形性関節症作用、抗腫瘍作用、神経保護作用、肝保護作用、腎保護作用をも発揮した^[2][3]。

体外で、ヒト神経芽細胞腫BE(2)-M17D細胞由来のMICトランスフェクタント細胞株をPitavastatin (0.5、1、2、5と10μM)に0.5、1、1.5、2または4日間暴露した。Pitavastatinはtau mRNAまたは細胞の生存率を影響せずに、総タウおよびリン酸化タウの両方を用量依存的に減らした。36時間の1µM処理後、最大のクリアランスを達成した^[4]。ヒト伏在静脈内皮細胞を、0.1μMまたは1μMのPitavastatinで1時間培養し、その後はTNF-αで炎症を誘発した。PitavastatinはICAM-1 mRNAの発見を増やしたものの、関連のNF-κBのmRNAレベルを著しく変えなかった。低用量のPitavastatinに比べ、高用量のPitavastatin群で、LDHのレベルがより低いため、高用量のPitavastatinの細胞保護作用をより強い^[5]。卵巣癌Ovcar-8またはOvcar-3細胞をPitavastatin (1μM)に48時間暴露した。Pitavastatinは卵巣癌細胞の培養物の成長を阻害し、その証拠に、二つの個別の細胞株で、執行型のカスパーゼ-3、7、そしてカスパーゼ-8とカスパーゼ-9の活性が増加し、PARP切断が誘発された^[6]。

体内で、10匹の卵巣摘出雌ウサギに、Pitavastatin (0.1mg/kg/日)を含む/含まない通常の飼料を12週間投与した。Pitavastatinは、アテローム性動脈硬化の進行を遅延させ、eNOSの上方制御とO₂⁻の減少で、NOの生物利用度を増やした^[7]。実験性自己免疫心筋炎（EAM）マウスモデルには、3週間、Pitavastatin (5mg/kg)または溶媒を毎日一回経口投与した。Pitavastatinは、シグナル伝導と転写活性化因子STAT3とSTAT4のリン酸化を阻害し、自己反応性CD4⁺ T細胞から、Th1サイトカインインターフェロン-γとTh17サイトカインインターロイキン-17の生産を抑制することで、EAMを軽減した^[8]。

References:
[1] Morikawa S, Umetani M, Nakagawa S, et al. Relative induction of mRNA for HMG CoA reductase and LDL receptor by five different HMG-CoA reductase inhibitors in cultured human cells. J Atheroscler Thromb. 2000;7(3):138-44. 
[2] Masana L. Pitavastatin in cardiometabolic disease: therapeutic profile. Cardiovasc Diabetol. 2013 May 30;12(Suppl 1):S2.
[3] Sahebkar A, Kiaie N, Gorabi A M, et al. A comprehensive review on the lipid and pleiotropic effects of Pitavastatin. Prog Lipid Res. 2021 Nov;84:101127.
[4] Hamano T, Yen S H, Gendron T, et al. Pitavastatin decreases tau levels via the inactivation of Rho/ROCK. Neurobiol Aging. 2012 Oct;33(10):2306-20.
[5] Demir B, Onal B, Ozyazgan S, et al. The Effects of Pitavastatin on Nuclear Factor-Kappa B and ICAM-1 in Human Saphenous Vein Graft Endothelial Culture. Cardiovasc Ther. 2019 May 2:2019:2549432.
[6] Wolf E, Abdullah M I, Jones S M, et al. Dietary geranylgeraniol can limit the activity of Pitavastatin as a potential treatment for drug-resistant ovarian cancer. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1):5410. 
[7] Hayashi T, Rani J A P, Fukatsu A, et al. A new HMG-CoA reductase inhibitor, Pitavastatin remarkably retards the progression of high cholesterol induced atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis. 2004 Oct;176(2):255-63.
[8] Tajiri K, Shimojo N, Sakai S, et al. Pitavastatin regulates helper T-cell differentiation and ameliorates autoimmune myocarditis in mice. Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Oct;27(5):413-24.