PYR-41

PYR-41はユビキチン活性化の酵素E1の不可逆的で、細胞透過性の阻害剤であり、IC値は10μM以下であり、E2とE3に対する効果は最小限である^{[1, 2]}。PYR-41は、E1のシスチン残基と選択的に不可逆的に結合し、ユビキチンとE1の間のチオエステル結合の形成を効果的に遮断し、よってユビキチン-プロテアソーム経路の上流活性化を阻害する^[3]。

体外で、PYR-41 (5μM)で樹状細胞を30分間事前処理した結果、アンジオテンシンIIに誘発されたIL-12、TNF-αとIL-6のサイトカインレベルの増加を著しく減らした^[4]。PYR-41 (1μM)でMCF-7乳癌細胞を処理した結果、17β-エストラジオール(E2)で誘導された、AKTとp38/MAPKリン酸化の急速な増加を阻害し、MCF-7細胞コロニーの形成に対するE2の増殖作用を抑制した^[5]。

体内で、PYR-41 (5mg/kg)を敗血症マウスに静脈内注射した結果、10日間の生存率を著しく改善（42%から83%に）し、炎症促進サイトカイン（TNF-α、IL-1βとIL-6）と臓器損傷マーカー（AST、ALTとLDH）の血清レベルを著しく減らし、肺の形態を著しく改善し、肺組織におけるミエロペルオキシダーゼ活性、アポトーシスとcaspase-3の活性化を減らした^[6]。アンジオテンシンII誘発性心臓リモデリングのマウスにPYR-41 (5、10mg/kg)を腹腔内注射した結果、アンジオテンシンII誘発の高血圧、心臓肥大、線維症、酸化ストレス、炎症を用量依存的に減らし、心臓機能を改善した^[7]。

References:
[1] Yang Y, Kitagaki J, Dai R M, et al. Inhibitors of ubiquitin-activating enzyme (E1), a new class of potential cancer therapeutics[J]. Cancer research, 2007, 67(19): 9472-9481.
[2] Yoshida K, Kang W, Nakamura A, et al. Ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor PYR-41 retards sperm enlargement after fusion to the egg[J]. Reproductive Toxicology, 2018, 76: 71-77.
[3] Ungermannova D, Parker S J, Nasveschuk C G, et al. Identification and mechanistic studies of a novel ubiquitin E1 inhibitor[J]. Journal of biomolecular screening, 2012, 17(4): 421-434.
[4] Chen C, Meng Y, Wang L, et al. Ubiquitin‐activating enzyme E 1 inhibitor PYR 41 attenuates angiotensin II‐induced activation of dendritic cells via the Iκ B a/NF‐κ B and MKP 1/ERK/STAT 1 pathways[J]. Immunology, 2014, 142(2): 307-319.
[5] Pesiri V, Totta P, Marino M, et al. Ubiquitin‐activating enzyme is necessary for 17β‐estradiol‐induced breast cancer cell proliferation and migration[J]. Iubmb Life, 2014, 66(8): 578-585.
[6] Matsuo S, Sharma A, Wang P, et al. PYR-41, a ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor, attenuates lung injury in sepsis[J]. Shock, 2018, 49(4): 442-450.
[7] Shu Q, Lai S, Wang X M, et al. Administration of ubiquitin-activating enzyme UBA1 inhibitor PYR-41 attenuates angiotensin II-induced cardiac remodeling in mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018, 505(1): 317-324.