PROTAC and Building Blocks

XY028-140 は、Cereblon と CDK のリガンドで接続された PROTAC です。 XY028-140 は、がん細胞の CDK4/6 発現と CDK4/6 活性の両方を阻害します。

CP5V は、von Hippel-Lindau および CDK のリガンドによって接続された PROTAC であり、Cdc20 を VHL/VBC 複合体に連結してユビキチン化し、その後プロテアソーム分解することにより、Cdc20 を特異的に分解します。 CP5V は有糸分裂阻害を誘導し、がん細胞の増殖を抑制します。

KB02-SLF は、PROTAC ベースの核 FKBP12 デグレーダー (分子接着剤) です。 KB02-SLF は、DCAF16 (E3 リガーゼ) を共有結合で修飾することにより核 FKBP12 の分解を促進し、生物系におけるタンパク質分解の耐久性を向上させることができます。 SLF はリンカーを介してユビキチン E3 リガーゼ リガンド KB02 に結合し、KB02-SLF を形成します。

PROTAC EED degrader-1 は von Hippel-Lindau ベースの PROTAC で、pKD が 9.02 の EED をターゲットにしています。 PROTAC EED degrader-1 は、EED サブユニットを標的とするポリコーム抑制複合体 2 (PRC2) 阻害剤 (pIC50=8.17) です。

PROTAC IRAK4 デグレーダー 1 は、特許 US20190192668A1 化合物 I-210 から抽出されたセレブロン ベースの PROTAC インターロイキン 1 受容体関連キナーゼ 4 (IRAK4) デグレーダーであり、0.01、0.1、およびそれぞれOCI-LY-10細胞で1μM。

dCBP-1 は、Cereblon リガンドに基づく、p300/CBP の強力かつ選択的なヘテロ二官能性分解剤です。 dCBP-1 は、多発性骨髄腫細胞を殺すのに非常に強力であり、MYC 発現を促進する発癌性エンハンサー活性を除去します。

BSJ-4-116 は、Cereblon と CDK のリガンドで接続された PROTAC です。 BSJ-4-116 は、IC50 が 6 nM の非常に強力で選択的な CDK12 分解剤 (PROTAC) です。 BSJ-4-116 は、主にポリ (アデニル化) の増加を通じて、転写の早期終結を通じて DDR 遺伝子をダウンレギュレートします。 BSJ-4-116 は、単独で、またはポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ阻害剤オラパリブと組み合わせて、強力な抗増殖効果を示します。

PROTAC ERRα Degrader-3 は強力で選択的な ERRα です。 von Hippel-Lindau 配位子に基づく分解剤。 PROTAC ERRα Degrader-3 は、ERRα を特異的に分解することができます。 30 nM の濃度で >80% のタンパク質。 PROTAC ERRα Degrader-3 は ERRβ に対して非アクティブです。 ERRγタンパク質。

TD-165 は、PROTAC ベースのセレブロン (CRBN) デグレーダーです。 TD-165は、セレブロン（CRBN）リガンド結合基、リンカー、およびフォン・ヒッペル・ランダウ（VHL）結合基で構成されています。

PROTAC BRD4 Degrader-8 は、von Hippel-Lindau および BRD4 のリガンドによって接続された PROTAC であり、BRD4 BD1 および BD2 の IC50 はそれぞれ 1.1 nM および 1.4 nM です。 PROTAC BRD4 Degrader-8 は、PC3 前立腺癌細胞の BRD4 タンパク質を強力に分解することができます。

SJF620 塩酸塩は、7.9 nM の DC50 を持つセレブロンと Btk のリガンドによって接続された PROTAC です。 SJF620 には、CRBN を動員するためのレナリドミド類似体が含まれています。

PROTAC CDK2/9 Degrader-1 (化合物 F3) は、CDK2 (DC50=62 nM) および CDK9 (DC50=33 nM) の強力な二重分解剤です。 PROTAC CDK2/9 Degrader-1 は、S 期および G2/M 期の細胞周期を効果的に遮断することにより、前立腺癌 PC-3 細胞の増殖を抑制します (IC50=0.12 μM)。 PROTAC CDK2/9 Degrader-1 は、Cereblon リガンドに CDK 阻害剤を結合させた PROTAC です。

PROTAC IDO1 Degrader-1 は、IDO1 をセレブロン E3 リガーゼにハイジャックして IDO1 を UPS に導入し、最終的にユビキチン化と分解を達成する最初の強力な IDO1 (インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ 1) 分解剤です (DC50=2.84 μM)。

XY028-133 (実施例 14) は、抗腫瘍活性を有する PROTAC ベースの CDK4/6 分解剤であり、von Hippel-Lindau および CDK のリガンドで構成されています。

MD-222 は、クラス初の非常に強力な MDM2 の PROTAC 分解剤です。 MD-222 は、Cereblon と MDM2 のリガンドで構成されています。 MD-222 は、細胞内で MDM2 タンパク質の急速な分解と野生型 p53 の活性化を誘導します。 MD-222には抗がん効果があります。

PROTAC EED degrader-2 は von Hippel-Lindau ベースの PROTAC で、pKD が 9.27 の EED をターゲットにしています。 PROTAC EED degrader-2 は、EED サブユニットを標的とするポリコーム抑制複合体 2 (PRC2) 阻害剤 (pIC50=8.11) です。

ARV-471は局所進行性または転移性のER+/HER2乳癌患者の治療のための、経口で生物活性のあるエストロゲン受容体標的（ER標的）PROTACである。