SIS3 HClはSmad3の阻害剤で、IC50が3 μMの場合は、Smad3のリン酸化を阻害する[1]。
SIS3 HClは増強されたp3TP-luxルシフェラーゼ活性を用量依存的に除去し、転換成長因子(TGF-1)に誘発されるSmad3のリン酸化とSmad3とSmad4の相互作用を減衰することができるが、SIS3 HClはSmad2のリン酸化には影響しなかった。SIS3 HClは、転写活性を減らすことでTGF-1の効果を減衰し、TGF-1を通じて成体筋線維芽細胞の分化を阻害する[1]。ML-12におけるSIS3 HCl (10 μM)はTGF-β-媒介のSmad3のリン酸化を遮断し、同時に総Smad2/3レベルに変わりは生じなかった[2]。
Tie2-Cre；Loxp-EGFPマウスの研究において、SIS3 HCl (2.5 mg/kg/日)は、ストレプトゾトシン（STZ）誘発性糖尿病腎症におけるSmad3の活性化を阻害した。SIS3 HClは内皮間葉転換を除去し、腎線維化を減らし、腎疾患の進行を遅らせる[3]。SIS3 HCl (5 mg/kg)は、高脂肪食誘発のタイプ2糖尿病(T2DM)モデルマウスにおける体重、肥満と空腹時血糖値を著しく減らし、またマウスにおけるインスリンの感受性と経口グルコース耐性を改善した[4]。
References:
[1] Jinnin M et al. Characterization of SIS3, a novel specific inhibitor of Smad3, and its effect on transforming growth factor-beta1-induced extracellular matrix expression. Mol Pharmacol. 2006 Feb;69(2):597-607.
[2] Leiting S, Seidl S, Martinez-Palacian A, Muhl L, Kanse SM. Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Inhibits the Expression of Factor VII-activating Protease (FSAP) in Hepatocytes. J Biol Chem. 2016 Sep 30;291(40):21020-21028.
[3] Li J et al. Blockade of endothelial-mesenchymal transition by a Smad3 inhibitor delays the early development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Diabetes.2010 Oct;59(10):2612-24.
[4] Wang D C, Yan T T, Chen B, et al. SIS3, a good candidate for the reverse of type 2 diabetes mellitus in mice[J]. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2021, 35(2): 389-396.