TAPI-1

TAPI-1はTACE（腫瘍壊死因子-α転換酵素）の阻害剤であり、TACEのタンパク質分解活性を阻害することで、TACEの媒介した細胞膜タンパク質（アンフィレグリン（AREG））の細胞外ドメインの脱落を遮断する^{[1, 2]}。TAPI-1は、メタロプロテイナーゼ（MMP）の阻害剤でもある^[3]。TAPI-1は、細胞酸化ストレス、炎症因子の産生を減らせる^[4]。

In vitro（体外）で、TAPI-1（0-20µM）をTE-1とEca109細胞を24時間処理したところ、細胞の生存率、遊走と浸潤が用量依存的に阻害され、シスプラチン誘発のアポトーシスが促進された^[5]。A549細胞をTAPI-1（20µM）で24時間処理したところ、細胞の増殖が減少し、EGFRとNotch1 mRNA発現が阻害された^[6]。TAPI-1（5、10µM）でNCI-H292細胞を6と24時間処理したところ、ジアセチルで刺激された細胞膜からのアンフィレグリン（AREG）の脱落が遮断された^[7]。

In vivo（体内）で、黄色ブドウ球菌（学名：Staphylococcus aureus）による関節炎のマウスに、TAPI-1（10mg/kg）を腹腔内注射したところ、足の腫れが著しく減少し、関節組織でスーパーオキシド、一酸化窒素、過酸化水素の濃度が低下した^[8]。

References:
[1] Slack B E, Ma L K, Seah C C. Constitutive shedding of the amyloid precursor protein ectodomain is up-regulated by tumour necrosis factor-α converting enzyme[J]. Biochemical Journal, 2001, 357(3): 787-794.
[2] Liu C, Xu P, Lamouille S, et al. TACE-mediated ectodomain shedding of the type I TGF-β receptor downregulates TGF-β signaling[J]. Molecular cell, 2009, 35(1): 26-36.
[3] Koon H W, Zhao D, Na X, et al. Metalloproteinases and transforming growth factor-α mediate substance P-induced mitogen-activated protein kinase activation and proliferation in human colonocytes[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(44): 45519-45527.
[4] Bae E H, Kim I J, Choi H S, et al. Tumor necrosis factor α-converting enzyme inhibitor attenuates lipopolysaccharide-induced reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase expression in human renal proximal tubule epithelial cells[J]. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2018, 22(2): 135-143.
[5] Gao L, Li L, Zhang D, et al. TAPI-1 exhibits Anti-tumor efficacy in human esophageal squamous cell carcinoma cells via suppression of NF-κB signaling pathway[J]. Digestive Diseases and Sciences, 2024, 69(1): 81-94.
[6] Pancewicz J, Golec P. The effect of TAPI-1 treatment in non-small cell lung cancer cells[J].
[7] Kelly F L, Sun J, Fischer B M, et al. Diacetyl induces amphiregulin shedding in pulmonary epithelial cells and in experimental bronchiolitis obliterans[J]. American journal of respiratory cell and molecular biology, 2014, 51(4): 568-574.
[8] Sultana S, Bishayi B. Potential anti-arthritic and anti-inflammatory effects of TNF-α processing inhibitor-1 (TAPI-1): A new approach to the treatment of S. aureus arthritis[J]. Immunobiology, 2020, 225(2): 151887.