PDD 00017273

PDD 00017273はポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)の高選択性の阻害剤であり、IC₅₀とKd値はそれぞれ26nMと1.45nMである^[1]。PDD 00017273は、PARG関連のシグナル伝達経路を調節することで、アポトーシスを誘発する^[2]。更に、PDD 00017273は、放射線療法と化学療法に対する癌細胞の感受性を増やせる^[3-4]。

体外で、PDD 00017273 (1μM)で骨芽細胞前期細胞MC3T3-E1を処理した結果、細胞内ポリ(ADP-リボース) (PAR)のレベルを著しく増やし、同時にアルカリホスファターゼ（ALP）の活性と鉱化作用を促進する。更に、PDD 00017273はオステオカルシン（Ocn）と骨シアロタンパク質（Bsp）のmRNA発見レベル、そして転写誘発因子osterix (Osx)と活性化転写因子4(Atf4)を上方制御し、よってMC3T3-E1細胞で、骨芽細胞の分化プロセスを加速させる^[5]。PDD 00017273 (10μMと30μM) でヒト大腸癌細胞HCT116を長期的に処理した結果、耐性を誘発し、HCT116耐性のPDD 00017273細胞株(HCT116RPDD)を形成する。HCT116RPDD細胞で、PARG遺伝子はGlu352Gln変異を経験し、PARP1遺伝子はLys134Asn変異を経験し、PARP1タンパク質レベルが著しく減少した^[6]。

References:
[1] James DI, Smith KM, Jordan AM, et al. First-in-Class Chemical Probes against Poly(ADP-ribose) Glycohydrolase (PARG) Inhibit DNA Repair with Differential Pharmacology to Olaparib. ACS Chem Biol. 2016 Nov 18;11(11):3179-3190.
[2] Mori Y, Akizuki Y, Honda R, et al. Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation. Nat Commun. 2024 Jul 2;15(1):5379.
[3] Fabbrizi MR, Nickson CM, Hughes JR, et al. Targeting OGG1 and PARG radiosensitises head and neck cancer cells to high-LET protons through complex DNA damage persistence. Cell Death Dis. 2024 Feb 17;15(2):150.
[4] Ali R, Alblihy A, Miligy IM, et al. Molecular disruption of DNA polymerase β for platinum sensitisation and synthetic lethality in epithelial ovarian cancers. Oncogene. 2021 Apr;40(14):2496-2508.
[5] Sasaki Y, Nakatsuka R, Inouchi T, et al. Inhibition of Poly (ADP-Ribose) Glycohydrolase Accelerates Osteoblast Differentiation in Preosteoblastic MC3T3-E1 Cells. Int J Mol Sci. 2022 May 2;23(9):5041.
[6] Tsuda K, Kurasaka C, Ogino Y, et al. Genomic and biological aspects of resistance to selective poly(ADP-ribose) glycohydrolase inhibitor PDD00017273 in human colorectal cancer cells. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Feb;6(2):e1709.