TMPAはNur77拮抗剤であり、Nur77とLKB1の結合を阻止し、細胞質へのLKB1の輸送とリン酸化を刺激する[1]。TMPAとNur77の結合は、Nur77の開閉動作を誘発することで、Nur77-LKB1複合体の安定性を減らし、よって界面領域の溶媒和を促進する[2]。TMPAは糖尿病マウスモデルに広く使われ、血糖レベルを調節する[3]。
体外で、10μMのTMPAの1時間の処理は、肝臓L02細胞で、AMPKのリン酸化を増やした[4]。10μM TMPAでマウス骨髄由来の肥満細胞（BMMC）を6時間処理した結果、LKB1とAMPKのリン酸化を増やし、IgE/Ag誘導性脱顆粒とエイコサノイドの産生を同時に減らし、FcεRI媒介の肥満細胞のシグナル伝達を阻害した[5]。10μM TMPAの18時間の処理は、HeLa細胞で、TNFα誘発のIL-6の産生を著しく増やした[6]。10μM TMPAでHepG2細胞を6時間事前処理した結果、遊離脂肪酸（FFA）刺激後の脂質の蓄積を減らした[7]。
体内で、TMPA (50mg/kg/日)を19日間、毎日一回腹腔内注射した結果、糖尿病マウスで、インスリンのレベルを著しく減らし、血糖を低くし、耐糖性を改善した[8]。
References:
[1] Wu L, Chen L. Characteristics of Nur77 and its ligands as potential anticancer compounds[J]. Molecular medicine reports, 2018, 18(6): 4793-4801.
[2] Rungsung I, Rajagopalan M, Ramaswamy A. Molecular dynamics study of TMPA mediated dissociation of Nur77-LKB1 complex[J]. Computational Biology and Chemistry, 2018, 76: 67-78.
[3] Safe S. Natural products and synthetic analogs as selective orphan nuclear receptor 4A (NR4A) modulators[J]. Histology and histopathology, 2023, 39(5): 543.
[4] Li L, Liu Y, Chen H, et al. Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation[J]. Nature chemical biology, 2015, 11(5): 339-346.
[5] Jin F, Li X, Deng Y, et al. The orphan nuclear receptor NR4A1 promotes FcεRI‐stimulated mast cell activation and anaphylaxis by counteracting the inhibitory LKB1/AMPK axis[J]. Allergy, 2019, 74(6): 1145-1156.
[6] Huang B, Pei H Z, Chang H W, et al. The E3 ubiquitin ligase Trim13 regulates Nur77 stability via casein kinase 2α[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 13895.
[7] Wang X, Li G, Guo C, et al. Ethyl 2-[2, 3, 4-Trimethoxy-6-(1-Octanoyl) Phenyl] acetate (Tmpa) ameliorates lipid accumulation by disturbing the combination of Lkb1 with Nur77 and activating the ampk pathway in Hepg2 cells and mice primary hepatocytes[J]. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, 2021: 4165-4177.
[8] Zhan Y, Chen Y, Zhang Q, et al. The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK[J]. Nature chemical biology, 2012, 8(11): 897-904.