A66은 IC50 값이 32nM의 매우 구체적이고 선택적인 p110α 저해제이다. A66은 p110α E545K와 p110α H1047R과 같은 p110α 돌연변이를 억제할 수도 있고IC50 값은 각각 30nM과 43nM이다[1]. A66은 종양괴사인자에 유발된 괴사화를 억제할 수 있다[3].
A66(100nM; 24시간)은 쥐 혈장형 수지상세포에서 TGF-β에 의해 유도된 Ido1과 Tgfb1 전사본의 증가를 현저하게 억제했다[4]. A66(100nM; 1시간)은 다발성 유종 바이러스 중간 T 항원(MT) 종양 세포에서 지질 키나아제 활성을 감소시켰다[5]. A66(100nM; 1시간)은 p110 레트로바이러스를 전염시킨 인간 횡문근육육종 Rh30 세포에서 Akt의 인산화를 유의하게 억제했다[6].
A66(10mg/kg; 복강 주사; 24시간)은 쥐의 피루브산(2g/kg; 복강 주사) 내성 검사에서 포도당 생성을 증가시켰다[7]. A66(10mg/kg; 복강 주사; 21일)은 쥐 이종 이식 모델에서 SK-OV-3 세포 유래 이종 이식 종양의 성장을 유의하게 지연시켰다(SK-OV-3 세포는 쥐의 우측 측면에 피하 주사되었다)[1].
References:
[1] JAMIESON S, FLANAGAN J U, KOLEKAR S, et al. A drug targeting only p110alpha can block phosphoinositide 3-kinase signalling and tumour growth in certain cell types [J]. Biochem J, 2011, 438(1): 53-62.
[2] SUN M, HILLMANN P, HOFMANN B T, et al. Cancer-derived mutations in the regulatory subunit p85alpha of phosphoinositide 3-kinase function through the catalytic subunit p110alpha [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(35): 15547-52.
[3] HU S, CHANG X, ZHU H, et al. PI3K mediates tumor necrosis factor induced-necroptosis through initiating RIP1-RIP3-MLKL signaling pathway activation [J]. Cytokine, 2020, 129(155046.
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[5] UTERMARK T, RAO T, CHENG H, et al. The p110alpha and p110beta isoforms of PI3K play divergent roles in mammary gland development and tumorigenesis [J]. Genes Dev, 2012, 26(14): 1573-86.
[6] WANG X, LI J P, YANG Y, et al. A pharmacological model reveals biased dependency on PI3K isoforms for tumor cell growth [J]. Acta Pharmacol Sin, 2013, 34(9): 1201-7.
[7] SMITH G C, ONG W K, REWCASTLE G W, et al. Effects of acutely inhibiting PI3K isoforms and mTOR on regulation of glucose metabolism in vivo [J]. Biochem J, 2012, 442(1): 161-9.