BMS 309403

BMS 309403는 강력하고 경구 투여 가능해서 선택적인 지방세포 지방산 결합 단백질(FABP4) 억제제로 IC50 값이 0.71μM이다. BMS 309403의 피라졸 핵과 4위치 방향족 고리는 각각 FABP4의 지질 운반 도메인의 두 개의 다른 소수성 표적에 삽입되어 억제 효과를 나타내고 지질 축적을 감소시킬 수 있다[2]. BMS 309403은 쥐의 전신성 염증 손상을 완화하기 위해 일반적으로 사용되고 있다 [3].

체외 실험에서 BMS 309403을 72시간 처리한 결과 A2780 세포, SKOV3 세포 및 OVCAR3 세포의 증식이 현저하게 억제되었고 IC50 값은 각각 48.1µM, 71.2µM 및 60.5µM이었다[4]. 5μM 용량의 BMS 309403을 2시간 전처리한 결과 PDGF-BB(10ng/ml; 24시간)에 의해 유도된 대혈관 평활근 세포(VSMCs)의 DNA 합성 및 세포 이동이 현저하게 억제되었다[5]. 50µM BMS 309403을 24시간 처리하면 저산소 조건에서 H9c2 심근세포의 소포체 스트레스를 완화하고 세포 사멸을 감소시킬 수 있다[6].

체내 실험에서 40mg/kg/일 용량으로 6주 연속 경구 투여한 BMS 309403 처리는 ob/ob 쥐의 간 지방 침윤 감소, 간 총 중성지방 함량의 현저한 감소 및 동맥경화 완화를 가져올 수 있다[7]. 3주 연속 40mg/kg/일 용량의 위내 투여는 고뇨산혈증 쥐의 신장 염증 및 섬유화를 현저하게 억제하고 신기능 장애를 개선해서 KIM-1 및 NGAL의 mRNA 수준을 억제하고 손상된 신장에서 전염성 사이토카인 및 섬유화 단백질의 발현을 감소시켰다[8].

References:
[1] Okada T, Hiromura M, Otsuka M, et al. Synthesis of BMS-309403-related compounds, including [14C] BMS-309403, a radioligand for adipocyte fatty acid binding protein[J]. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2012, 60(1): 164-168.
[2] Chen S, Pan Z, Liu M, et al. Recent Advances on Small-Molecule Inhibitors of Lipocalin-like Proteins[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(7): 5144-5167.
[3] Su H, Zou Y, Chen G, et al. Exploration of fragment binding poses leading to efficient discovery of highly potent and orally effective inhibitors of FABP4 for anti-inflammation[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(8): 4090-4106.
[4] Lemberger L, Wagner R, Heller G, et al. Pharmacological inhibition of lipid import and transport proteins in ovarian cancer[J]. Cancers, 2022, 14(23): 6004.
[5] Okamura Y, Otani K, Sekiguchi A, et al. Vasculo-protective effect of BMS-309403 is independent of its specific inhibition of fatty acid-binding protein 4[J]. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 2017, 469(9): 1177-1188.
[6] Sun F, Du J, Li H, et al. FABP4 inhibitor BMS309403 protects against hypoxia‐induced H9c2 cardiomyocyte apoptosis through attenuating endoplasmic reticulum stress[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2020, 24(19): 11188-11197.
[7] Furuhashi M, Tuncman G, Görgün C Z, et al. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein aP2[J]. Nature, 2007, 447(7147): 959-965.
[8] Shi M, Guo F, Liao D, et al. Pharmacological inhibition of fatty acid-binding protein 4 alleviated kidney inflammation and fibrosis in hyperuricemic nephropathy[J]. European journal of pharmacology, 2020, 887: 173570.