CM-4620는 Orai 채널의 선택적 억제제로 Orai1에 대한 IC50은 0.119 μM, Orai2에 대한 IC50은 0.895 μM이다. CM-4620은 저장 작동성 칼슘 유입(SOCE)을 억제해서 세포 사멸 경로의 활성화를 억제할 수 있다[2]. CM-4620은 쥐 모델에서 급성 췌장염을 완화시키기 위해 일반적으로 사용되어 왔다[3].
체외 실험에서 2 μM CM-4620을 쥐 심장 섬유아세포(CFs)에 72시간 처리하면 당신생성, 당분해, 구연산 회로, 탄수화물 대사, 호흡 전자 전달 및 소포체 스트레스에 관여하는 유전자의 발현을 상향 조절하면서도 세포 증식에는 영향을 주지 않았다[4]. 췌장 아치나 세포(PAC)를 1 μM CM-4620으로 30분간 전처리하면 Ca²⁺ 유입이 현저하게 감소하고 팔미트산 유도 세포 괴사를 막았다[5]. 근육위축증(DMD) 환자 유래 유도 줄기세포(iPSCs)를 1 μM CM-4620로 1시간 처리하면 Ca²⁺ 과부하를 억제하고 Ca²⁺ 최고 수준을 낮췄다[6].
체내 실험에서 20 mg/kg 용량으로 CM-4620을 4시간 동안 지속적으로 정맥 주입하면 세루레인 유도 쥐 급성 췌장염이 개선되고 세포 사멸 신호의 활성화가 억제되었다[7]. 지질다당류 유독성 패혈증 쥐 모델에서 12시간마다 복강 내 CM-4620(20 mg/kg)을 1일간 투여하면 전신 염증 반응이 감소하였다[8].
References:
[1] Rubaiy H N. ORAI Calcium channels: Regulation, function, pharmacology, and therapeutic targets[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(2): 162.
[2] Liang X, Zhang N, Pan H, et al. Development of store-operated calcium entry-targeted compounds in cancer[J]. Frontiers in pharmacology, 2021, 12: 688244.
[3] Bhardwaj R, Parekh A B. CRAC channels and patho-physiology of peripheral organ systems[J]. Biochemical Society Transactions, 2025: BST20253062.
[4] Pantoja Newman P S, Bajwa A, De Mario A, et al. Orai channel pharmacological manipulation reduces metabolic flexibility in cardiac fibroblasts[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2025, 328(6): C1880-C1892.
[5] Lewis S, Evans D L, Tsugorka T T, et al. Combination of the CRAC channel inhibitor CM4620 and galactose as a potential therapy for acute pancreatitis[J]. Function, 2024, 5(4): zqae017.
[6] Skopin A Y, Glushankova L N, Gusev K O, et al. Vulnerability of Store-Operated Calcium Entry to Inhibitors and Microenvironment in Cells of Different Breast Cancer Subtypes[J]. Life, 2024, 14(3): 357.
[7] Waldron R T, Chen Y, Pham H, et al. The Orai Ca2+ channel inhibitor CM4620 targets both parenchymal and immune cells to reduce inflammation in experimental acute pancreatitis[J]. The Journal of physiology, 2019, 597(12): 3085-3105.
[8] Mei W, Zhang X, Niu M, et al. Deletion of myeloid-specific Orai1 calcium channel does not affect pancreatic tissue damage in experimental acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2024, 24(4): 528-537.