CPYPP는 DOCK2 DHR-2 도메인(DOCK2DHR-2)에 가역적으로 결합되어 촉매 활성을 억제한다.
CPYPP는 DOCK2DHR-2의 Rac1에 대한 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF)활성을 용량-의존적인 방식으로 억제하고 half-maximal 억제 농도 (IC50)가 22.8 ± 2.4 µM이다. 이 억제 활성은 preincubation 시간의 길이에 이르기2분에서 30분까지다. 게다가 CPYPP는 100 µM으로 비장에 적용 되는 독성이 세포나 thymoma 세포(BW5147α-β-)에 3시간이나 3일간 사용됐을 때 동성이 없다[1].CPYPP로 인간 중성 백혈구를 사전 처리하는 것은 DOCK 단백질의 DHR-2 구조도의 소분자 억제제이자 인간 DOCK2 및 DOCK5의 Rac GEF 활성의 억제제로 중성 백혈구의 화학성과 ROS 생성을 현저하게 떨어뜨렸다[2].
CPYPP는 폐에서 TNF-α, IL-1β, IL-6의 분비와 유전자 표현을 효과적으로 줄였고 DOCK2가 쥐의 엔도토크시나미 유발 인플러멜 반응에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다[3]. CPYPP는 총 세포, 대식세포 및 호중구의 침투하는 것을 현저하게 억제했다[3]. 연구에 의하면 CPYPP와 C25-140을 함께 사용하는 것이 간 I/R 손상에 대한 단독 요법보다 더 좋은 결과를 보여준다[4].
References:
[1]. Nishikimi?A, Uruno?T, Duan?X, Cao?Q, Okamura?Y, Saitoh?T, et al.?Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Rac activator DOCK2. Chem Biol?2012;19:488-97.
[2]. Moens, L., Gouwy, M., Bosch, B. et al. 2019. Human DOCK2 deficiency: report of a novel mutation and evidence for neutrophil dysfunction. J. Clin. Immunol. 39:298.
[3]. Xu, X., Su, Y., Wu, K., Pan, F. & Wang, A. DOCK2 contributes to endotoxemia-induced acute lung injury in mice by activating proinflammatory macrophages. Biochem. Pharmacol. 181, 114399 (2021).
[4]. Zuotian Huang, Junliang Pua, Yunhai Luo, et al. FAM49B, restrained by miR-22, relieved hepatic ischemia/reperfusion injury by inhibiting TRAF6/IKK signaling pathway in a Rac1-dependent manner. Molecular Immunology.143, 2022, 135-146.