(E)-Guggulsterone은 콜레스테롤/담즙산 대사를 조절하는 경구 활성 파네소이드 X 수용체(FXR) 길항제로 IC50은 24.06μM이다. FXR은 담즙산 활성화 전사인자로 담즙산, 지질 및 포도당의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다[2]. (E)-Guggulsterone은 고지혈증, 동맥경화증 및 만성 염증 등의 질환 연구와 치료에 일반적으로 사용된다[3,4,5].
체외 실험에서 (E)-Guggulsterone(2.5-20μM)으로 덩그 바이러스(DENV) 감염 Huh-7 세포를 3일간 처리하면 용량 의존적으로 DENV 단백질 합성과 RNA 복제를 억제하였고 EC50은 8.7 ± 1.5μM의 농도 범위 내에서 세포 독성을 나타내지 않았다[6]. 2,4,6-트리니트로벤젠설폰산(TNBS) 유도 결장염 쥐에서 분리한 점막층 CD4+ T 세포(항CD3/CD28 항체와 공배양)를 (E)-Guggulsterone(100μM)으로 6-24시간 처리하면 시간 의존적으로 세포 사멸을 유도하고 미토콘드리아 막 전위 감소를 동반하였다[7].
체내 실험에서 DENV 감염 6일령 ICR 수유 쥐에 감염 후 1, 3, 5일에 (E)-Guggulsterone(5, 10mg/kg)을 복강내 투여하면 생존율을 현저하게 개선하였고(각각 20% 및 60%), 체중 회복을 촉진하였다[6]. 결장염 유발과 동시에 시작해서 5일간 (E)-Guggulsterone(30mg/kg)을 복강내 투여하면 BALB/c 쥐의 TNBS 유도 결장염 증상을 현저하게 완화하였고 체중 감소 감소, 대변 점수 개선, 및 결장에서 IFN-γ, IL-2, IL-6, TNF-α 및 TGF-β1의 유전자 발현 하향 조절을 포함한다[7].
References:
[1] HSU C W, ZHAO J, HUANG R, et al. Quantitative high-throughput profiling of environmental chemicals and drugs that modulate farnesoid X receptor[J]. Scientific reports, 2014, 4(1): 6437.
[2] CLAUDEL T, STAELS B, KUIPERS F. The Farnesoid X receptor: a molecular link between bile acid and lipid and glucose metabolism[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2005, 25(10): 2020-2030.
[3] DENG R. Therapeutic effects of guggul and its constituent guggulsterone: cardiovascular benefits[J]. Cardiovascular drug reviews, 2007, 25(4): 375-390.
[4] GEBHARD C, STÄMPFLI S F, GEBHARD C E, et al. Guggulsterone, an anti-inflammatory phytosterol, inhibits tissue factor and arterial thrombosis[J]. Basic research in cardiology, 2009, 104(3): 285-294.
[5] CHHONKER Y S, CHANDASANA H, BALA V, et al. In-vitro metabolism, CYP profiling and metabolite identification of E-and Z-guggulsterone, a potent hypolipidmic agent[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2018, 160: 202-211.
[6] CHEN W C, WEI C K, HOSSEN M, et al. (E)-Guggulsterone inhibits dengue virus replication by upregulating antiviral interferon responses through the induction of heme oxygenase-1 expression[J]. Viruses, 2021, 13(4): 712.
[7] MENCARELLI A, RENGA B, PALLADINO G, et al. The plant sterol guggulsterone attenuates inflammation and immune dysfunction in murine models of inflammatory bowel disease[J]. Biochemical pharmacology, 2009, 78(9): 1214-1223.