GMX1778 (CHS828)는 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라아제(NAMPT)의 특이적 억제제이다. NAD+(니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드)는 모든 생세포에서 발견되는 핵심 보효소로 세포 에너지 대사 및 산화환원 반응에서 중요한 역할을 한다[2]. GMX1778은 NAMPT의 활성을 억제해서 NAD+의 생합성을 차단하고 세포 내 NAD+ 수준을 감소시켜 ATP 고갈을 발생하고 궁극적으로 아폽토시스 유사한 프로그램된 세포 사멸을 유도한다[3]. GMX1778은 암 관련 연구에 일반적으로 사용된다[4].
체외 실험에서 GMX1778(30nM-1µM; 24시간)은 HT1080 세포의 세포 내 NAD+ 수준을 현저하게 고갈시키고 세포 독성을 유도하였다[5]. GMX1778(5nM; 48시간)은 NAPRT1-음성 암세포(U251 및 MDA-MB-231BR 등)의 세포 내 활성산소종(ROS) 수준을 현저하게 증가시키고 세포 사멸을 유도하였다[6].
체내 실험에서 GMX1778(100mg/kg/주; 3주; 경구 투여)은 177Lu-DOTATATE 치료의 항종양 효과를 현저하게 증강시키고 종양 진행의 중앙값 시간을 연장시키고 신경내분비 종양(NET) 이종 이식 쥐 모델에서 종양 부피를 감소시켰다[7].
References:
[1] Watson M, Roulston A, Bélec L, et al. The small molecule GMX1778 is a potent inhibitor of NAD+ biosynthesis: strategy for enhanced therapy in nicotinic acid phosphoribosyltransferase 1-deficient tumors. Mol Cell Biol. 2009;29(21):5872-5888.
[2] Zapata-Perez R, Wanders RJA, van Karnebeek CDM, Houtkooper RH. NAD+ homeostasis in human health and disease. EMBO Mol Med. 2021;13(7):e13943.
[3] Olesen UH, Christensen MK, Björkling F, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun. 2008;367(4):799-804.
[4] Ekelund S, Nygren P, Larsson R. Guanidino-containing drugs in cancer chemotherapy: biochemical and clinical pharmacology. Biochem Pharmacol. 2001;61(10):1183-1193.
[5] Guo J, Lam LT, Longenecker KL, et al. Identification of novel resistance mechanisms to NAMPT inhibition via the de novo NAD+ biosynthesis pathway and NAMPT mutation. Biochem Biophys Res Commun. 2017;491(3):681-686.
[6] Cerna D, Li H, Flaherty S, Takebe N, Coleman CN, Yoo SS. Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) activity by small molecule GMX1778 regulates reactive oxygen species (ROS)-mediated cytotoxicity in a p53- and nicotinic acid phosphoribosyltransferase1 (NAPRT1)-dependent manner. J Biol Chem. 2012;287(26):22408-22417.
[7] Elf AK, Bernhardt P, Hofving T, et al. NAMPT Inhibitor GMX1778 Enhances the Efficacy of 177Lu-DOTATATE Treatment of Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med. 2017;58(2):288-292.