GW4869

GW4869은 경쟁적이지 않은 중성sphingomyelinase(N-SMase) 억제제로서, IC50이 1uM이다.

GW4869(10μM)는 TNF가 유도한 sphingomyelin (SM) 분해를 부분적으로 억제하며, 이 화합물의 20μM 농도는 SM의 손실로부터 완전히 보호한다. 10-20μM의 GW4869 추가는 신경세포질의 초기 축적을 완전히 억제하는 반면, 이 효과는 후기 시간점(24시간)에서 부분적으로 상실된다. GW4869의 작용은 글루타티온 감소 이후에 발생한다. GW4869은 용량에 따라 세포 사망으로부터의 상당한 보호를 제공할 수 있으며, 이러한 보호 효과는 미토콘드리아로부터의 사이토크롬 c의 억제와 캐스파이스 9 활성화의 상당한 억제와 함께 따라온다, 따라서 N-SMase 활성화가 미토콘드리아 기능 장애의 업스트림에 위치한다고 결정된다^[1].

GW4869으로 인한 사전 처리는 RAW264.7 거대세포에서의 exosomes and pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) 방출을 현저하게 손상시킨다. LPS 처리 또는 CLP 수술 후 12시간, GW4869으로 사전 처리된 WT 쥐는 PBS 주입된 쥐보다 혈청에서의 exosomes and pro-inflammatory cytokines의 양이 적이다. 따라서, GW4869 치료는 혈중 유발 심부전증, 심근 억제를 완화시키고 생존 기간을 연장한다^[2].

References:
[1]. Luberto C, et al. Inhibition of tumor necrosis factor-induced cell death in MCF7 by a novel inhibitor of neutralsphingomyelinase. J Biol Chem. 2002 Oct 25;277(43):41128-39.
[2]. Essandoh K, et al. Blockade of exosome generation with GW4869 dampens the sepsis-induced inflammation and cardiac dysfunction. Biochim Biophys Acta. 2015 Nov;1852(11):2362-71.
[3]. Nakamura H, et al. Sphingomyelin Regulates the Activity of Secretory Phospholipase A2 in the Plasma Membrane. J Cell Biochem. 2015 Sep;116(9):1898-907.