KCC009은 트랜스글루타미나아제 2(TG2)의 고특이성 불가역적 억제제로 p53 비의존적 방사선 감작을 유도할 수 있다. KCC009은 교모세포종 세포 표면의 부착 반점 복합체를 파괴해서 세포 이동 능력을 감소시키고 세포를 화학요법에 더 민감하게 만들고 세포 사망을 유도할 수 있다[2]. KCC009은 교모종 및 수막종 세포의 세포 사멸을 촉진하고 세포의 화학요법 민감성을 향상시키기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 KCC009 전처리(250μM)를 1시간 동안 실시하면 UV 조사 각질형성 세포에서 사이토카인 생성을 억제하고 NF-κB의 전사 활성을 감소시킬 수 있다[4]. KCC009 (3.91μM; 24시간) 전처리는 조사(6Gy)된 H1299/WT-p53 세포에서 p21, Bax, p-caspase-3의 발현을 증가시키고 Bcl-2 및 Cyclin D의 발현을 감소시켰다[5]. 1mM KCC009으로 24시간 처리하면 U87 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있고 세포 배양판에서의 세포 분리 및 세포막 완전성 상실을 동반한다[6].
체내 실험에서 복강 내 주사를 통해 KCC009 (20mg/kg; 하루 세 번)을 6일 동안 투여하면 쥐에서 3,5-디에톡시카보닐-1,4-디히드로콜리딘(DDC)에 의해 유발된 간 비대를 완화할 수 있다[7]. 6주 동안 매일 복강 내 50mg/kg 용량의 KCC009을 투여하면 와파린에 의해 유발된 쥐의 대동맥 조직 전체 칼슘 추출량 증가를 방지하였다[8].
References:
[1] Frese-Schaper M, Schardt J A, Sakai T, et al. Inhibition of tissue transglutaminase sensitizes TRAIL-resistant lung cancer cells through upregulation of death receptor 5[J]. FEBS letters, 2010, 584(13): 2867-2871.
[2] Yuan L, Behdad A, Holmes T, et al. Tissue transglutaminase 2 inhibitor, KCC009 results in disruption of focal adhesion complexes in glioblastoma cells with subsequent loss of cellular motility and sensitization to cell death[J]. Cancer Research, 2008, 68(9_Supplement): LB-193-LB-193.
[3] Yuan L, Behdad A, Siegel M, et al. Tissue transgluaminase 2 expression in meningiomas[J]. Journal of neuro-oncology, 2008, 90(2): 125-132.
[4] Lee S J, Lee K B, Son Y H, et al. Transglutaminase 2 mediates UV-induced skin inflammation by enhancing inflammatory cytokine production[J]. Cell death & disease, 2017, 8(10): e3148-e3148.
[5] Huayin S, Dong Y, Chihong Z, et al. Transglutaminase 2 inhibitor KCC009 induces p53-independent radiosensitization in lung adenocarcinoma cells[J]. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 2016, 22: 5041.
[6] Yuan L, Choi K, Khosla C, et al. Tissue transglutaminase 2 inhibition promotes cell death and chemosensitivity in glioblastomas[J]. Molecular cancer therapeutics, 2005, 4(9): 1293-1302.
[7] Strnad P, Siegel M, Toivola D M, et al. Pharmacologic transglutaminase inhibition attenuates drug-primed liver hypertrophy but not Mallory body formation[J]. FEBS letters, 2006, 580(9): 2351-2357.
[8] Beazley K E, Banyard D, Lima F, et al. Transglutaminase inhibitors attenuate vascular calcification in a preclinical model[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2013, 33(1): 43-51.