ML-290은 이완인자 수용체 RXFP1의 강력하고 선택적이며 대사적으로 안정적인 소분자 편향 알로스터릭 아고니스트로 EC50 값이 94nM이다. ML-290은 대사적으로 안정적이고 만성 신장 질환과 간 섬유증과 같은 섬유증 및 염증 관련 질환 연구에 일반적으로 사용된다[2,3].
체외 실험에서 인간 심장 섬유아세포(HCF)를 ML-290(1μM)로 72시간 처리하면 기질 금속단백분해효소-2(MMP-2)의 발현이 촉진되고 변환 성장 인자-β1(TGF-β1)에 의해 유도된 Smad2와 Smad3의 인산화가 억제된다[1]. 인간 간성세포(HSCs)에서 ML-290(5μM) 처리 72시간은 COL1A1 유전자 발현을 감소시키면서 기질 금속단백분해효소1(MMP1)과 과산화물체 증식물 활성화 수용체γ 공활성화 인자1α(PPARGC1A)의 발현을 증가시킨다[4]. LX-2 세포에서 ML-290(100μM)로 24시간 처리하면 RXFP1 mRNA 발현이 9.8 ± 6.4배 감소한다[5]. 두 가지 토끼 RXFP1 수용체 변이체(R1-RXFP1과 R2-RXFP2)를 일시적으로 전령된 HEK293T 세포에서 ML-290(5μM) 처리 60분은 인간 RXFP1에 대한 효과보다는 낮은 효능으로cAMP생성을 효과적으로 자극한다[6].
체내 실험에서 인간 유전자 편집 hRXFP1/hRXFP1 쥐에게 ML-290(37mg/kg)를 복강 주사로 단독 투여하고 동시에 CCl4를 투여하면 치료 후 20시간에 간장에서 섬유증 유전자(Acta2, Col1a1 그리고 Tgfb1)의 상향 조절이 현저하게 억제된다[4]. 인간 유전자 편집 hRXFP1/hRXFP1 암컷 쥐에서 ML-290(100μg/25g 체중)를 정맥 주사로 투여하면 주사 후 26-40분 내에 심박수가 현저하게 증가한다[7]. 단측 요로 폐색(UUO) 모델에서 인간 유전자 편집 hRXFP1/hRXFP1 쥐에게 ML-290(30mg/kg; 하루 한 번)을 5일 동안 복강 주사로 투여하면 신장 세포 사멸이 현저하게 감소하고 Erk1/2 활성이 억제된다[8].
References:
[1] KOCAN M, SARWAR M, ANG S Y, et al. ML290 is a biased allosteric agonist at the relaxin receptor RXFP1[J]. Scientific Reports, 2017, 7: 2968.
[2] XIAO J, CHEN C Z, HUANG Z, et al. Discovery, optimization, and biological activity of the first potent and selective small-molecule agonist series of human relaxin receptor 1 (RXFP1)[EB/OL]. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program, 2013-05-08.
[3] NG H H, MEDINA D, AGOULNIK A I, et al. A Novel Human Relaxin Receptor Agonist, ML290, Attenuates Atherosclerosis-and Chronic Kidney Disease-Induced Vascular Calcification in Mice[J]. Circulation, 2020, 142(Suppl_3): A17021-A17021.
[4] KAFTANOVSKAYA E M, NG H H, SOULA M, et al. Therapeutic effects of a small molecule agonist of the relaxin receptor ML290 in liver fibrosis[J]. The FASEB Journal, 2019, 33(11): 12435.
[5] MCBRIDE A, HOY A M, BAMFORD M J, et al. In search of a small molecule agonist of the relaxin receptor RXFP1 for the treatment of liver fibrosis[J]. Scientific Reports, 2017, 7: 10806.
[6] HUANG Z, MYHR C, BATHGATE R A D, et al. Activation of relaxin family receptor 1 from different mammalian species by relaxin peptide and small-molecule agonist ML290[J]. Frontiers in Endocrinology, 2015, 6: 128.
[7] KAFTANOVSKAYA E M, SOULA M, MYHR C, et al. Human relaxin receptor is fully functional in humanized mice and is activated by small molecule agonist ML290[J]. Journal of the Endocrine Society, 2017, 1(6): 712-725.
[8] NG H H, SOULA M, RIVAS B, et al. Anti-apoptotic and matrix remodeling actions of a small molecule agonist of the human relaxin receptor, ML290 in mice with unilateral ureteral obstruction[J]. Frontiers in Physiology, 2021, 12: 650769.