PAT-1251은 라이실 산화효소 유사 2(LOXL2; IC50=0.71μM) 억제제이다. PAT-1251은 LOXL2를 억제해서 콜라겐 가교 및 섬유화를 감소시킬 수 있다. PAT-1251은 섬유화 질환 및 암 전이와 관련된 연구에 사용될 수 있다[3].
체외 실험에서 PAT-1251 (10μM)을 TGF-β1과 함께 인간 섬유아세포에서 유래한 3D 링 모양 조직에 14일간 공동 처리하였으며 콜라겐 수준을 변화시키지 않고 TGF-β1에 의해 유도된 조직 강도와 경도를 현저하게 감소시켰다[4]. PAT-1251(10μM)을 고농도 포도당(30mM) 조건에서 24시간 배양한 사구체 내피세포에 처리하고 조건배지를 수집하였다. 이 조건배지를 사구체 중간엽세포에 적용하였을 때 PAT-1251은 고농도 포도당에 의해 유도된 세포 증식/생존력을 현저하게 억제하고 산화 스트레스 표지자를 감소시키며 섬유화 촉진 유전자 및 콜라겐 침착의 발현을 감소시켰다[5].
체내 실험에서 경구 투여로 PAT-1251 (30mg/kg)를 주 5회 투여해서 저산소증에 의해 유발된 폐동맥 고혈압을 가진 쥐를 3주간 치료하였다. PAT-1251은 쥐의 폐동맥압, 우심실 재형성 및 생존율을 현저하게 개선하였다[6].
References:
[1] Rowbottom MW, Bain G, Calderon I, et al. Identification of 4-(Aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)-2-(phenoxy)pyridine Derivatives as Potent, Selective, and Orally Efficacious Inhibitors of the Copper-Dependent Amine Oxidase, Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2). J Med Chem. 2017 May 25;60(10):4403-4423.
[2] Cetin M, Saatci O, Rezaeian AH, et al. A highly potent bi-thiazole inhibitor of LOX rewires collagen architecture and enhances chemoresponse in triple-negative breast cancer. Cell Chem Biol. 2024 Nov 21;31(11):1926-1941.e11.
[3] Hu Y, Wang Y, Tan W, et al. Design and Optimization of LOXL2 and sGC Dual-Target Regulators Targeting Extracellular Matrix Dysregulation and Vasodilation for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J Med Chem. 2025 Dec 25;68(24):26547-26573.
[4] Wu Y, Millender J, Padgett B, et al. An in vitro model to measure the strength and stiffness of the extracellular matrix synthesized de novo by human fibroblasts. In Vitro Model. 2025 Mar 7;4(1):59-69.
[5] Kang T, Hou B, Shi M, et al. Verbascoside targets endothelial HIF-1α/ Lysyl oxidase signaling to attenuate glomerular injury in diabetic nephropathy. Redox Rep. 2025 Dec;30(1):2598110.
[6] Steppan J, Wang H, Nandakumar K, et al. LOXL2 inhibition ameliorates pulmonary artery remodeling in pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2024 Oct 1;327(4):L423-L438.