PKR-IN-C16

PKR-IN-C16은 RNA 의존성 단백질 키나아제 (PKR)의 자가 인산화를 억제하는 ATP 결합 부위를 향한 소 분자로 IC50 값은 0.21±0.04μM이다. PKR-IN-C16은 뇌 손상에 대한 신경 보호 연구및mRNA의 번역과 발현을 강화하기 위한 새로운 mRNA 백신 제형의 제조에도 일반적으로 사용되었다[2-3].

체외 실험에서 PKR-IN-C16 (0.5μM)을 24시간 처리하면 DYT-PRKRA 림프.BLASTS에서 eIF2α의 인산화를 현저하게 감소시키고 세포 사멸을 억제할 수 있다[4]. PKR-IN-C16 (6μM; 2.5h)은 HeLa 세포에서 통합 스트레스 반응 (ISR)을 현저하게 자극하였고 PERK 및 GCN2 단백질의 발현이 강화되었다[5]. 2μM의 PKR-IN-C16을 7일간 처리하면 HCT116 세포의 증식을 현저하게 억제하고 세포 분열을 줄일 수 있다[6].

체내 실험에서 PKR-IN-C16 (300μg/kg/일; 복강 주사)은 쥐 이종 이식 종양 모델에서 종양 성장률을 줄이고 종양 부피를 감소시키고 CD31 발현을 억제하고 혈관 생상을 억제하였다[7]. 100μg/kg의 용량으로 복강 내로 PKR-IN-C16을 주사한 후 하루, 저산소-허혈성 쥐 모델에서 허혈 후 저산소 부피와 사멸률이 현저하게 감소하였다[8]. 쥐의 독성 신경 염증 모델에서 24시간 내에 600μg/kg 용량의 PKR-IN-C16을 복강 주사하면 PKR 유도 신경세포 손실을 예방하고 염증 반응을 줄일 수 있다[9].

References:
[1] Jammi N V, Whitby L R, Beal P A. Small molecule inhibitors of the RNA-dependent protein kinase[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2003, 308(1): 50-57.
[2] Couturier J, Paccalin M, Lafay-Chebassier C, et al. Pharmacological inhibition of PKR in APPswePS1dE9 mice transiently prevents inflammation at 12 months of age but increases Aβ42 levels in the late stages of the Alzheimer’s disease[J]. Current Alzheimer research, 2012, 9(3): 344-360.
[3] Zhang W, Liu Y, Chin J M, et al. Sustained release of PKR inhibitor C16 from mesoporous silica nanoparticles significantly enhances mRNA translation and anti-tumor vaccination[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2021, 163: 179-187.
[4] Frederick K, Patel R C. Luteolin protects DYT-PRKRA cells from apoptosis by suppressing PKR activation[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1118725.
[5] Szaruga M, Janssen D A, de Miguel C, et al. Activation of the integrated stress response by inhibitors of its kinases[J]. Nature communications, 2023, 14(1): 5535.
[6] Hashimoto Y, Tokumoto Y, Watanabe T, et al. C16, a PKR inhibitor, suppresses cell proliferation by regulating the cell cycle via p21 in colorectal cancer[J]. Scientific reports, 2024, 14(1): 9029.
[7] Watanabe T, Ninomiya H, Saitou T, et al. Therapeutic effects of the PKR inhibitor C16 suppressing tumor proliferation and angiogenesis in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. Scientific reports, 2020, 10(1): 5133.
[8] Xiao J, Tan Y, Li Y, et al. The specific protein kinase R (PKR) inhibitor C16 protects neonatal hypoxia-ischemia brain damages by inhibiting neuroinflammation in a neonatal rat model[J]. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 2016, 22: 5074.
[9] Tronel C, Page G, Bodard S, et al. The specific PKR inhibitor C16 prevents apoptosis and IL-1β production in an acute excitotoxic rat model with a neuroinflammatory component[J]. Neurochemistry international, 2014, 64: 73-83.