TAS1553

세포 라인

인간 암세포 라인 (HCC38 유방암, MV-4-11 급성 골수성 백혈병)

제조 방법

세포는 10% 태아 소 혈청(FBS)이 첨가된 RPMI-1640 또는 DMEM 배지에서 37 °C, 5% CO₂ 조건으로 유지하였습니다. TAS1553을 0.228–10 μmol/L 농도로 30분~24시간 처리하였습니다.

반응 조건

응용 분야

TAS1553은 리보뉴클레오타이드 리덕타제(RNR) R1 및 R2 소단위 간의 단백질-단백질 상호작용을 파괴해서 세포 내 dATP 풀을 현저하게 감소시키고 DNA 복제 스트레스와 복제 포크 정체를 유도하였고 2시간 내에 Chk1(Ser345) 및 RPA2(Ser4/Ser8, Thr21)의 인산화가 수반되었습니다. TAS1553은 시스테인-3/7 활성화와 PARP 절단을 통해 세포사멸을 유도하였고 효능은 SLFN11 발현 수준과 밀접한 상관관계를 보였습니다.

동물 모형

제조 방법

종양 세포를 쥐 피하에 이식하거나 AML 세포를 정맥내 접종한 후 TAS1553을 50–400 mg/kg으로 매일 1회 경구 투여하였고14–21일간 지속하였습니다. 약동학적 연구를 위해 단회 경구 투여 후 1, 2, 4시간에 종양을 적출하여 분석하였습니다.

제형

응용 분야

TAS1553 투여는 MV-4-11 이종이식종의 성장을 현저하게 억제하였고 400 mg/kg 용량에서 종양의 완전 퇴행을 유도하였습니다. 투여 1–2시간 내 종양 내 dATP 풀이 현저하게 감소하고 DNA 복제 스트레스(인산화 Chk1 증가)와 세포사멸(PARP 및 시스테인-3 절단)가 활성화되었습니다. 전신 AML 모델에서 TAS1553(100 mg/kg)은 중앙 생존 기간을 34.8% 연장하였고 체중이 안정적으로 유지되어 내약성이 양호함을 시사하였습니다.

References:
[1] Ueno H, Hoshino T, Yano W, et al. TAS1553, a small molecule subunit interaction inhibitor of ribonucleotide reductase, exhibits antitumor activity by causing DNA replication stress. Commun Biol. 2022 Jun 9;5(1):571.